Un medicamento fuera de etiqueta ayuda a un niño con autismo a hablar, según sus padres. Pero los expertos piden más datos.
La preocupación de Caroline Connor por el desarrollo de su hijo comenzó alrededor de su primer cumpleaños, cuando notó que no hablaba ni pronunciaba palabras. Su pediatra no parecía preocupado, pero el retraso en el habla persistía. A los dos años y medio, a Mason le diagnosticaron autismo .
Los Connors se embarcaron en una misión en busca de cualquier cosa que pudiera ayudar.
Empezamos a investigar por nuestra cuenta. Y fue entonces cuando mi esposo Joe se topó con el Dr. Frye en un estudio de investigación que estaba realizando, dijo Caroline.
Richard Frye, neurólogo pediátrico, es uno de los muchos médicos que buscan tratamientos para niños con autismo . Estudia la leucovorina, un fármaco genérico y económico derivado del ácido fólico, también conocido como folato o vitamina B9. Actualmente, la leucovorina se receta para aliviar los efectos secundarios de la quimioterapia contra el cáncer. A las mujeres embarazadas se les recetan multivitamínicos con ácido fólico para prevenir defectos del tubo neural. El tubo neural se desarrolla en el cerebro y la médula espinal.
La leucovorina no es una cura para el autismo, pero “realmente podría tener un impacto sustancial en un muy buen porcentaje de niños con autismo”, dijo Frye.
Esta semana, la FDA inició el proceso de aprobación de la leucovorina como tratamiento para el autismo, a pesar de la falta de ensayos clínicos a gran escala de fase 3.
“Tenemos buena evidencia preliminar de que la leucovorina es beneficiosa”, dijo Frye. “Pero normalmente, la FDA querría ver al menos un par de ensayos clínicos aleatorizados de fase 3 a gran escala, controlados con placebo. Actualmente, solo contamos con estudios de fase 2B, y se necesita más investigación para responder preguntas clave, como la dosis correcta, cuándo iniciar el tratamiento y qué niños se beneficiarán más”.
La teoría que sustenta el uso de este fármaco para el autismo postula que algunos niños presentan un bloqueo en el transporte de ácido fólico al cerebro, lo cual podría contribuir a algunos de los problemas neurológicos asociados con el trastorno. La leucovorina evita dicho bloqueo y puede ayudar a algunos niños autistas a mejorar su capacidad para hablar. Tres ensayos controlados aleatorizados de leucovorina para el tratamiento del autismo han demostrado efectos positivos en el habla.
Frye citó cinco estudios controlados a ciegas hasta la fecha, todos positivos, aunque con diferentes dosis y en distintas poblaciones. Aun así, afirmó, «la evidencia aún no está al nivel habitual para un fármaco».
Frye se declaró "decepcionado" porque su grupo no había recibido financiación de la nueva Iniciativa de Ciencia de Datos sobre Autismo de los Institutos Nacionales de Salud y porque no se le consultó sobre el diseño de los próximos ensayos con leucovorina. "Es extraño, porque he liderado este trabajo durante décadas", señaló.
La ciencia de la deficiencia de folato cerebral
La deficiencia cerebral de folato, o una deficiencia de folato en el cerebro, fue descrita por primera vez por el médico-investigador Vincent Ramaekers . Ramaekers descubrió que algunos niños con trastornos del desarrollo neurológico tenían niveles normales de ácido fólico en la sangre, pero niveles bajos en su líquido cefalorraquídeo. Luego se asoció con el investigador Edward Quadros, quien había estado estudiando cómo un trastorno autoinmune podría conducir a un bloqueo del transporte de ácido fólico al cerebro. Ramaekers y Quadros descubrieron que los autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa (FR⍺), que transporta el ácido fólico de la sangre al cerebro y la placenta, podrían causar un desarrollo cerebral fetal anormal y algunos trastornos del espectro autista.
Un estudio reveló que más del 75 % de los niños con trastorno del espectro autista presentaban autoanticuerpos FR⍺ , en comparación con el 10 %-15 % de los niños sanos. Existe evidencia de una predisposición familiar o genética al desarrollo de autoanticuerpos FR⍺. Si bien la desregulación ambiental y del sistema inmunitario también puede influir, no hay evidencia que sugiera que las vacunas provoquen el desarrollo de autoanticuerpos FR⍺.
El cerebro cuenta con un sistema de respaldo del FR⍺, conocido como transportador de folato reducido o RFC. El RFC no es un transportador tan eficiente como el FR⍺, pero puede transportar leucovorina, también conocida como ácido folínico, al cerebro. Las enzimas cerebrales convierten la leucovorina en la forma activa del folato.
El tratamiento con leucovorina aumenta los niveles cerebrales de folato en niños con deficiencia cerebral de folato (DFC). En un estudio dirigido por Frye, un tercio de estos niños experimentaron una mejoría en el habla y otros comportamientos al recibir leucovorina. Dos ensayos aleatorizados realizados en Francia e India mostraron resultados similares. Existe una prueba de autoanticuerpos contra el receptor de folato (FRAT) para ayudar a identificar qué niños tienen mayor probabilidad de responder al tratamiento con leucovorina.
El equipo de Frye también ha identificado nuevos biomarcadores potenciales, como la proteína receptora de folato soluble, que podrían predecir qué niños requieren dosis más altas.
Frye señaló que existen muchos matices en el tratamiento de la CFD con leucovorina, incluida la adición de tratamientos complementarios para optimizar la función mitocondrial.
Los efectos secundarios asociados con la leucovorina son leves. Algunos niños experimentan hiperactividad durante las primeras semanas de tratamiento, pero esta suele remitir en uno o dos meses. Se observa un patrón similar con otras vitaminas del complejo B.
La 'Pequeña botella de esperanza' de Mason
Las primeras palabras de Mason Connor llegaron apenas tres días después de que comenzó a tomar leucovorina a los 3 años, dicen sus padres.
Actualmente, los médicos sólo pueden recetar el medicamento para el autismo fuera de indicación, lo que significa reutilizar un medicamento aprobado para una afección con el fin de tratar otra.
"Hemos hecho la investigación científica y el siguiente paso es conseguir más financiación para que la FDA pueda aprobarlo", afirmó Frye.
Acogió con satisfacción el reciente interés de la FDA , pero advirtió que "puede haber sido un poco prematuro", dadas las lagunas en el conocimiento y la necesidad de educación de los médicos sobre cómo recetar leucovorina correctamente en el autismo.
Hay un gran problema. «La leucovorina es un fármaco antiguo y se puede conseguir a un precio muy bajo. Así que nadie va a ganar mucho dinero con ella. Así que no hay razón para que inviertan», dijo Frye.
Para agravar el desafío, el suministro y la calidad varían. «La leucovorina es un genérico, y cada fabricante utiliza distintos aditivos», explicó Frye. «Algunas formulaciones no son bien toleradas por los niños con autismo».
Frye solía recomendar a los pacientes el uso de la forma genérica de leucovorina fabricada por West-Ward Pharmaceuticals, una filial estadounidense de Hikma, pero, según él, «se agotó a principios de este año. Actualmente, la única fuente fiable es una farmacia de formulación magistral de alta calidad que sabe cómo prepararla para niños con autismo». Frye está en proceso de establecer una empresa con fines de lucro para fabricar la forma adecuada de leucovorina para niños con autismo.
Se estima que entre el 20% y el 30% de todas las recetas en EE. UU. se recetan fuera de indicación, según la organización sin fines de lucro Every Cure . Esto se hace con frecuencia, ya que existen más de 14,000 enfermedades humanas conocidas sin medicamentos aprobados por la FDA para su tratamiento. Medicamentos como la leucovorina se usan con frecuencia fuera de indicación porque los médicos creen que los beneficios superan los riesgos. Sin embargo, a menudo existe poca conciencia sobre estos tratamientos, por lo que pueden no usarse.
David Fajgenbaum , cofundador y presidente de Every Cure, afirmó que "hoy está literalmente vivo gracias a un medicamento reutilizado" tras ser diagnosticado con una enfermedad rara similar al cáncer que casi lo mata. Su investigación sobre su enfermedad condujo a un medicamento para otra afección.
"Es desgarrador pensar que haya medicamentos en los estantes de las farmacias mientras alguien sufre una enfermedad", dijo Fajgenbaum.
Every Cure utiliza IA para analizar los datos médicos disponibles sobre enfermedades y tratamientos y descubrir posibles coincidencias. Every Cure reveló el trabajo de Frye, Ramaekers, Quadros y otros sobre la leucovorina en el tratamiento del autismo.
Creo que nuestro sistema simplemente tiene fallas y existe una gran brecha: las compañías farmacéuticas son excelentes desarrollando nuevos medicamentos para enfermedades nuevas, mientras que nosotros, como sistema, somos pésimos buscando nuevas enfermedades para medicamentos antiguos. Por eso creamos Every Cure: para descubrir estas curas ocultas, dijo Fajgenbaum.
Mason ahora tiene 5 años y el plan es que comience el jardín de infantes regular este otoño, ayudado en un nuevo camino por una vieja medicina.
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