Un médicament non homologué aide un garçon autiste à parler, affirment ses parents. Mais les experts réclament plus de données.

Les inquiétudes de Caroline Connor concernant le développement de son fils ont commencé vers son premier anniversaire, lorsqu'elle a remarqué qu'il ne parlait pas et ne prononçait pas de mots. Leur pédiatre ne semblait pas inquiet, mais le retard de langage persistait. À deux ans et demi, Mason a reçu un diagnostic d'autisme .

Les Connors sont partis en mission, à la recherche de tout ce qui pourrait les aider.

« Nous avons commencé nos propres recherches. C'est à ce moment-là que mon mari Joe a rencontré le Dr Frye lors d'une étude qu'il menait », a déclaré Caroline.

Richard Frye, neurologue pédiatrique, fait partie des nombreux médecins à la recherche de traitements pour les enfants autistes . Il étudie la leucovorine, un médicament générique peu coûteux dérivé de l'acide folique, également appelé folate ou vitamine B9. La leucovorine est actuellement prescrite pour atténuer les effets secondaires de la chimiothérapie anticancéreuse. Des multivitamines contenant de l'acide folique sont prescrites aux femmes enceintes pour prévenir les anomalies du tube neural. Le tube neural se développe en cerveau et en moelle épinière.

La leucovorine n’est pas un remède contre l’autisme, mais « elle pourrait vraiment avoir un impact substantiel sur un très bon pourcentage d’enfants autistes », a déclaré Frye.

Cette semaine, la FDA a entamé le processus d’approbation de la leucovorine comme traitement de l’autisme, malgré l’absence d’essais cliniques de phase 3 à grande échelle.

« Nous disposons de preuves préliminaires solides de l'efficacité de la leucovorine », a déclaré Frye. « Mais normalement, la FDA souhaiterait au moins deux grands essais cliniques de phase 3, randomisés et contrôlés par placebo. Pour l'instant, nous ne disposons que d'études de phase 2B, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour répondre à des questions clés, comme le dosage correct, le moment de la mise en route et les enfants qui en bénéficieront le plus. »

La théorie sur laquelle repose l'utilisation de ce médicament dans le traitement de l'autisme postule que certains enfants présentent un blocage du transport de l'acide folique vers le cerveau, ce qui pourrait contribuer à certains des problèmes neurologiques associés à ce trouble. La leucovorine contourne ce blocage et peut aider certains enfants autistes à améliorer leur capacité à parler. Trois essais contrôlés randomisés sur la leucovorine dans le traitement de l'autisme ont montré des effets positifs sur la parole.

Frye a cité cinq études contrôlées en aveugle à ce jour, toutes positives, bien qu'à des doses et auprès de populations différentes. Cependant, a-t-il ajouté, « les preuves ne sont pas encore aussi solides qu'elles le seraient normalement pour un médicament ».

Frye s'est dit « déçu » que son groupe n'ait pas reçu de financement de la nouvelle initiative de recherche sur les données scientifiques sur l'autisme des National Institutes of Health et qu'il n'ait pas été consulté sur la conception des prochains essais sur la leucovorine. « C'est étrange, car je dirige ces travaux depuis des décennies », a-t-il noté.

La science de la carence cérébrale en folate

La carence en folates cérébraux, ou déficit en folates dans le cerveau, a été décrite pour la première fois par le médecin-chercheur Vincent Ramaekers . Ce dernier a constaté que certains enfants atteints de troubles du développement neurologique présentaient des taux normaux d'acide folique dans le sang, mais des taux faibles dans le liquide céphalorachidien. Il a ensuite collaboré avec le chercheur Edward Quadros, qui étudiait comment une maladie auto-immune pouvait entraîner un blocage du transport de l'acide folique vers le cerveau. Ramaekers et Quadros ont découvert que les auto-anticorps dirigés contre le récepteur alpha des folates (FR⍺), qui transporte l'acide folique du sang vers le cerveau et le placenta, pouvaient entraîner un développement cérébral anormal du fœtus et certains troubles du spectre autistique.

Une étude a révélé que plus de 75 % des enfants atteints de troubles du spectre autistique présentaient des auto-anticorps anti-FR⍺ , contre 10 à 15 % des enfants en bonne santé. Il existe des preuves d'une prédisposition familiale ou génétique au développement d'auto-anticorps anti-FR⍺. Bien que des dérèglements environnementaux et immunitaires puissent également jouer un rôle, rien ne permet de penser que les vaccins soient à l'origine du développement d'auto-anticorps anti-FR⍺.

Le cerveau dispose d'un système de secours au FR⍺ appelé transporteur réduit de folate, ou RFC. Le RFC n'est pas un transporteur aussi efficace que le FR⍺, mais il peut transporter la leucovorine, également appelée acide folinique, vers le cerveau. Les enzymes cérébrales convertissent la leucovorine en folate actif.

Le traitement par leucovorine augmente les taux cérébraux de folates chez les enfants présentant un déficit cérébral en folates (DFC). Dans une étude menée par Frye, un tiers de ces enfants ont constaté une amélioration de leur langage et de leurs autres comportements grâce à la leucovorine. Deux essais randomisés menés en France et en Inde ont montré des résultats similaires. Un test d'autoanticorps anti-récepteurs de folates (FRAT) permet d' identifier les enfants les plus susceptibles de répondre au traitement par leucovorine.

L’équipe de Frye a également identifié de nouveaux biomarqueurs potentiels, tels que la protéine réceptrice du folate soluble, qui pourraient prédire quels enfants ont besoin de doses plus élevées.

Frye a noté qu’il existe de nombreuses nuances dans le traitement de la CFD avec la leucovorine, y compris l’ajout de traitements d’appoint pour optimiser la fonction mitochondriale.

Les effets secondaires associés à la leucovorine sont légers. Certains enfants présentent une hyperactivité durant les premières semaines de traitement, mais celle-ci disparaît généralement en un ou deux mois. Un phénomène similaire est observé avec d'autres vitamines B.

La « Petite bouteille d'espoir » de Mason

Les premiers mots de Mason Connor sont venus seulement trois jours après avoir commencé à prendre de la leucovorine à l'âge de 3 ans, disent ses parents.

Les médecins ne peuvent actuellement prescrire ce médicament que pour l’autisme hors indication, ce qui signifie qu’ils réutilisent un médicament approuvé pour une affection afin d’en traiter une autre.

« Nous avons fait les recherches scientifiques et la prochaine étape est que nous voulons obtenir plus de financement pour pouvoir obtenir l'approbation de la FDA », a déclaré Frye.

Il a salué l' intérêt récent de la FDA , mais a averti qu'il « était peut-être un peu prématuré », compte tenu des lacunes dans les connaissances et de la nécessité de former les médecins sur la manière de prescrire correctement la leucovorine dans l'autisme.

Il y a un problème majeur. « La leucovorine est un médicament ancien, et on peut l'obtenir à très bas prix. Personne ne va donc gagner beaucoup d'argent avec. Il n'y a donc aucune raison d'investir », a déclaré Frye.

Le défi est d'autant plus grand que l'offre et la qualité varient. « La leucovorine est un générique, et les fabricants utilisent différents additifs », explique Frye. « Certaines formulations sont mal tolérées par les enfants autistes. »

Frye recommandait auparavant aux patients d'utiliser la forme générique de leucovorine fabriquée par West-Ward Pharmaceuticals, une filiale américaine de Hikma, mais, a-t-il expliqué, « elle a été épuisée en début d'année. Actuellement, la seule source fiable est une pharmacie de préparation magistrale de haute qualité qui sait comment la fabriquer pour les enfants autistes. » Frye est en train de créer une entreprise à but lucratif pour fabriquer la forme de leucovorine adaptée aux enfants autistes.

Selon l'association à but non lucratif Every Cure , on estime que 20 à 30 % des prescriptions aux États-Unis sont hors AMM. Ce phénomène est fréquent, car il existe plus de 14 000 maladies humaines connues pour lesquelles il n'existe aucun médicament approuvé par la FDA. Des médicaments comme la leucovorine sont fréquemment utilisés hors AMM, car les médecins estiment que les bénéfices sont supérieurs aux risques. Cependant, ces traitements sont souvent mal connus, de sorte qu'ils peuvent ne pas être utilisés.

David Fajgenbaum , cofondateur et président d'Every Cure, a déclaré qu'il était « littéralement en vie aujourd'hui grâce à un médicament réutilisé » après avoir reçu un diagnostic de maladie rare, proche du cancer, qui a failli le tuer. Ses recherches sur sa maladie ont permis de mettre au point un médicament destiné à une autre affection.

« C’est déchirant de penser que des médicaments se trouvent sur les étagères des pharmacies alors que quelqu’un souffre d’une maladie », a déclaré Fajgenbaum.

Every Cure utilise l'IA pour analyser les données médicales disponibles sur les maladies et les traitements afin de trouver des correspondances potentielles. Every Cure a mis en lumière les travaux de Frye, Ramaekers, Quadros et d'autres sur la leucovorine dans le traitement de l'autisme.

« Je pense que notre système est tout simplement défaillant et qu'il existe une lacune majeure : les laboratoires pharmaceutiques excellent dans le développement de nouveaux médicaments pour de nouvelles maladies, tandis que nous, en tant que système, sommes vraiment incapables de détecter de nouvelles maladies pour d'anciens médicaments. C'est pourquoi nous avons lancé Every Cure, pour découvrir ces remèdes cachés », a déclaré Fajgenbaum.

Mason a maintenant 5 ans et il est prévu qu'il commence l'école maternelle ordinaire cet automne, aidé sur une nouvelle voie par un vieux médicament.