Poznaj wpływ odkrycia nagrodzonego Nagrodą Nobla na leczenie chorób

Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny przyznano 6 października immunologom Mary Brunkow, Fredowi Ramsdellowi i Shimonowi Sakaguchi za odkrycia wyjaśniające jeden z najdelikatniejszych mechanizmów ludzkiego organizmu: obwodową tolerancję immunologiczną. Proces ten odróżnia normalne komórki i cząsteczki wytwarzane przez organizm od tych generowanych przez patogeny lub komórki nowotworowe, uniemożliwiając układowi odpornościowemu skierowanie swojej broni przeciwko samemu organizmowi.

Trzej naukowcy-laureaci pomogli wyjaśnić, w jaki sposób szczególna grupa komórek, limfocyty T regulatorowe (Treg), działają jak „hamulec” układu odpornościowego. Ich praca w ciągu ostatnich 30 lat utorowała drogę do opracowania nowych metod leczenia chorób autoimmunologicznych (takich jak cukrzyca, toczeń i stwardnienie rozsiane), odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego, a nawet nowotworów złośliwych.

„Do połowy lat 90. XX wieku uważano, że układ odpornościowy jest kontrolowany wyłącznie przez tzw. tolerancję centralną, która odpowiada za skanowanie komórek organizmu, identyfikację problematycznych i ich eliminację” – mówi immunolog Luiz Vicente Rizzo, dyrektor ds. badań w Instytucie Edukacji i Badań Izraelitów im. Alberta Einsteina. „Jednak wraz z odkryciem limfocytów Treg stało się jasne, że ta aktywność jest nieco bardziej złożona i że w grę wchodzi drugi mechanizm: tolerancja obwodowa”.

Jak działa tolerancja obwodowa

Nazwa mechanizmu nawiązuje do lokalizacji limfocytów T regulatorowych. Podczas gdy proces centralny działa na narządy limfoidalne – takie jak grasica, szpik kostny, śledziona i migdałki – jego dopełniacz obwodowy działa na tkanki nielimfoidalne, takie jak na przykład skóra, błony śluzowe i wątroba.

W tych regionach limfocyty Treg przeprowadzają drugą rundę rozpoznania, próbując znaleźć komórki zakażone nieznanymi czynnikami, które unikną centralnego procesu eliminacji w wyniku tolerancji. Jeśli „inwazor” zostanie zidentyfikowany, komórki te działają poprzez uwalnianie cytokin hamujących, które niszczą obcy czynnik.

Naukowcy zdali sobie sprawę, że zawężając obszar docelowy i manipulując aktywacją limfocytów T regulatorowych, można je wykorzystać jako metodę immunoterapeutyczną. „Z mechanistycznego punktu widzenia limfocyty Treg mają ogromny potencjał w leczeniu raka i choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), jednego z najbardziej obawianych powikłań przeszczepu szpiku kostnego” – mówi Rizzo.

W przypadku nowotworów możliwe jest zaprogramowanie tych komórek do specyficznego atakowania komórek nowotworowych. Właśnie tak działa leczenie inhibitorami punktów kontrolnych – lekami, które zyskały popularność w walce z nowotworami płuc, nerek, układu moczowego, głowy i szyi, między innymi.

Obecnie ponad 200 badań klinicznych bada sposoby wzmocnienia lub zablokowania limfocytów Treg. „Wyzwania związane z opracowywaniem metod wykorzystujących ten mechanizm są takie same, jak w przypadku każdej innej terapii komórkowej, z dodatkowym utrudnieniem, jakim jest zależność limfocytów T regulatorowych od cytokin wytwarzanych przez same obce cząsteczki” – podkreśla immunolog z Einstein Institute. Oznacza to, że gdy tylko zainfekowane komórki zostaną zniszczone, limfocyty Treg również znikają. Dlatego ich analiza jest bardzo trudna.

Kolejność odkryć

Według Komitetu Nagrody Nobla, eksperymenty prowadzone od lat 40. XX wieku wykazały, że organizm jest zdolny do uczenia się tolerowania obcych tkanek, gdy jest na nie narażony w trakcie rozwoju embrionalnego. Ta koncepcja dała początek koncepcji tolerancji centralnej.

Okazało się jednak, że to „centralne sito” nie było idealne i że niektórym niebezpiecznym limfocytom udało się uciec i przedostać do krwiobiegu. W latach 70. XX wieku niektórzy badacze mówili o „komórkach T supresorowych”, które mogłyby kontynuować misję tolerancji immunologicznej w innych częściach ciała, ale hipoteza ta została odrzucona z powodu braku dowodów i wiarygodnych markerów.

Pomysł powrócił dopiero w 1995 roku, kiedy japoński naukowiec Shimon Sakaguchi przeprowadził serię eksperymentów na myszach pozbawionych grasicy. Zwierzęta te, podobnie jak ludzie, są bardzo podatne na rozwój ciężkich chorób autoimmunologicznych i, z powodu braku jednego z głównych narządów limfatycznych, spodziewano się, że zapadną na nie.

Odkryto jednak, że niewielka grupa limfocytów T CD4+ ekspresjonujących cząsteczkę CD25 (obecnie znanych jako limfocyty Treg) może hamować reakcje autoimmunologiczne i przywracać odporność u myszy. Był to pierwszy opublikowany w czasopiśmie dowód na istnienie wyspecjalizowanej linii limfocytów, która hamuje odpowiedź immunologiczną w regionach obwodowych.

Podczas gdy Sakaguchi identyfikował komórkę regulatorową, po drugiej stronie Pacyfiku, w Stanach Zjednoczonych, badacze Mary Brunkow i Fred Ramsdell badali zagadkowe zjawisko u myszy z mutacją, znane jako scurfy – zwierząt, które zmarły młodo z powodu wyniszczającego, ogólnoustrojowego stanu zapalnego o podłożu autoimmunologicznym. W badaniach przeprowadzonych w 2001 roku , wykorzystując techniki klonowania i sekwencjonowania, odkryli, że defekt ten był związany z nieznanym wcześniej genem zlokalizowanym na chromosomie X.

Gen o nazwie FOXP3 został skorygowany i ponownie wprowadzony do organizmu myszy. To wyleczyło zwierzęta, dostarczając jednoznacznego dowodu na to, że gen ten działał jako swoisty „przewodnik” tolerancji immunologicznej. Wkrótce potem mutacje w tym samym genie zidentyfikowano u chłopców zdiagnozowanych z dysregulacją odporności sprzężoną z chromosomem X, poliendokrynopatia i enteropatia (X-linked polyendokrinopathy and enteropathy), rzadką i śmiertelną chorobą charakteryzującą się wieloma czynnikami autoimmunologicznymi. W związku z tym stwierdzono, że obserwacje dotyczące tolerancji immunologicznej u myszy dotyczą również ludzi.

W artykule z 2003 roku Sakaguchi wykazał, że ekspresja genu FOXP3 występowała wyłącznie w limfocytach Treg i że jego aktywacja mogła przekształcić zwykłe limfocyty T w funkcjonalne limfocyty Treg. Jednocześnie Ramsdell i badacz Alexander Rudensky potwierdzili, że brak genu FOXP3 całkowicie eliminuje limfocyty Treg, prowadząc do gwałtownej autoimmunizacji. Stwierdzono zatem, że pojedyncza komórka Treg i pojedynczy gen FOXP3 wystarczają do utrzymania samoobrony pod kontrolą. Bez nich układ odpornościowy zwraca się przeciwko samemu organizmowi.

Odkrycia te zainspirowały dalsze badania w kolejnych dekadach. „Naukowcy na całym świecie już pracują nad tym mechanizmem wywołującym tolerancję, ale wierzę, że uznanie ze strony Komitetu Nagrody Nobla zwróci uwagę opinii publicznej na ten temat” – mówi Rizzo. „Ta zwiększona widoczność może również przełożyć się na zwiększenie finansowania projektów wykorzystujących tego typu podejście”.

Źródło: Agencja Einsteina

Artykuł Zrozum wpływ odkrycia nagrodzonego Nagrodą Nobla na leczenie chorób pojawił się po raz pierwszy w serwisie Agência Einstein .