Esses dois medicamentos contra o câncer têm o que é preciso para vencer o Alzheimer?

Cientistas dos Institutos da Universidade da Califórnia em São Francisco e Gladstone identificaram dois medicamentos contra o câncer que se mostram promissores na reversão das alterações que ocorrem no cérebro durante o Alzheimer , potencialmente retardando ou até mesmo revertendo seus sintomas. As descobertas foram publicadas na segunda-feira na revista Cell.

O estudo analisou inicialmente como a doença de Alzheimer alterava a expressão gênica em células cerebrais individuais. Em seguida, os pesquisadores buscaram medicamentos já aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA que causam alterações opostas na expressão gênica.

Eles estavam procurando especificamente por medicamentos que revertessem mudanças na expressão genética em neurônios e outros tipos de células cerebrais chamadas glia, todas danificadas ou alteradas na doença de Alzheimer.

Os pesquisadores então analisaram milhões de registros médicos eletrônicos para mostrar que os pacientes que tomavam alguns desses medicamentos como parte do tratamento para outras condições tinham menos probabilidade de desenvolver essa doença neurodegenerativa.

Quando testaram uma combinação dos dois principais medicamentos (ambos anticancerígenos) em um modelo murino de Alzheimer, eles retardaram a degeneração cerebral nos camundongos e até restauraram sua capacidade de memória .

“A doença de Alzheimer envolve alterações complexas no cérebro, o que dificulta seu estudo e tratamento, mas nossas ferramentas computacionais abriram a possibilidade de abordar essa complexidade diretamente”, disse Marina Sirota, Ph.D., diretora interina do Instituto Bakar de Ciências Computacionais da Saúde da UCSF, professora de pediatria e coautora sênior do artigo. “Estamos entusiasmados que nossa abordagem computacional nos levou a uma potencial terapia combinada para Alzheimer com base em medicamentos existentes aprovados pela FDA.”

A doença de Alzheimer afeta 7 milhões de pessoas nos Estados Unidos. Na Espanha, aproximadamente 800.000 pessoas vivem com a doença , e aproximadamente 40.000 novos casos são diagnosticados a cada ano. Ela causa declínio implacável na cognição, aprendizagem e memória. No entanto, décadas de pesquisa produziram apenas dois medicamentos aprovados pela FDA , e nenhum deles consegue retardar significativamente esse declínio.

“A doença de Alzheimer é provavelmente o resultado de inúmeras alterações em muitos genes e proteínas que, coletivamente, afetam a saúde do cérebro. Isso representa um desafio para o desenvolvimento de tratamentos, visto que, tradicionalmente, um único medicamento é desenvolvido para um único gene ou proteína que desencadeia a doença”, disse Yadong Huang, Ph.D., pesquisador principal e diretor do Centro de Avanço Translacional de Gladstone, professor de neurologia e patologia na UCSF e coautor sênior do artigo.

A equipe compilou dados disponíveis publicamente de três estudos sobre o cérebro de Alzheimer que mediram a expressão gênica de células únicas em células cerebrais de doadores falecidos com e sem a doença. Eles usaram esses dados para gerar assinaturas de expressão gênica para a doença de Alzheimer em neurônios e células da glia.

Os pesquisadores compararam essas assinaturas com aquelas encontradas no Connectivity Map, um banco de dados de resultados de testes sobre os efeitos de milhares de medicamentos na expressão genética em células humanas.

Dos 1.300 medicamentos, 86 reverteram a expressão gênica característica da doença de Alzheimer em um tipo de célula, e 25 a reverteram em vários tipos de células cerebrais. No entanto, apenas 10 deles haviam sido aprovados pela FDA para uso em humanos.

Ao examinar registros armazenados no UC Health Data Warehouse, que inclui informações de saúde anônimas de 1,4 milhão de pessoas com mais de 65 anos, o grupo descobriu que vários desses medicamentos pareciam ter reduzido o risco de desenvolver a doença de Alzheimer ao longo do tempo.

“Graças a todas essas fontes de dados existentes, passamos de 1.300 medicamentos para 86, para 10 e para apenas 5”, disse Yaqiao Li, PhD, ex-aluno de pós-graduação da UCSF no laboratório de Sirota, agora pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Huang em Gladstone e principal autor do artigo. “Em particular, a riqueza de dados coletados em todos os centros da UC Health nos permitiu identificar diretamente os medicamentos mais promissores. É como um ensaio clínico simulado”, conclui.

Li, Huang e Sirota selecionaram dois medicamentos contra o câncer entre os cinco principais candidatos para testes em laboratório. Eles previram que um medicamento, o letrozol , curaria o Alzheimer nos neurônios; e outro, o irinotecano , ajudaria a glia. O letrozol é comumente usado para tratar câncer de mama ; o irinotecano é usado para tratar câncer de cólon e pulmão .

A equipe utilizou um modelo murino de Alzheimer agressivo com múltiplas mutações associadas. À medida que os camundongos envelheciam, eles apresentavam sintomas semelhantes aos do Alzheimer e eram tratados com um ou ambos os medicamentos.

A combinação de ambos os tratamentos contra o câncer reverteu múltiplos aspectos do Alzheimer no modelo animal, desmantelou assinaturas de expressão genética em neurônios e glia que surgiram com a progressão da doença, reduziu tanto a formação de aglomerados de proteínas tóxicas quanto a degeneração cerebral; e, mais importante, restaurou a memória .

"É muito emocionante ver a validação dos dados computacionais em um modelo murino de Alzheimer amplamente utilizado", disse Huang. Ele espera que a pesquisa avance em breve para um ensaio clínico, para que a equipe possa testar diretamente a terapia combinada em pacientes com Alzheimer.

"Se fontes de dados completamente independentes, como dados de expressão de células individuais e históricos clínicos, nos guiarem pelos mesmos caminhos e pelos mesmos medicamentos, e então resolvermos o Alzheimer em um modelo genético, talvez estejamos no caminho certo. Esperamos que isso possa se traduzir rapidamente em uma solução real para milhões de pacientes com Alzheimer", conclui Sirota.