Инновации в конечных точках исследования – конечные точки исследования для инноваций

Фармацевтические компании как источник инноваций в Германии и мире

Фармацевтические компании на протяжении десятилетий играют центральную роль в разработке инновационных лекарств, которые продвигают здравоохранение во всем мире. Согласно исследованию Европейской федерации фармацевтической промышленности и ассоциаций (EFPIA), фармацевтическая промышленность инвестировала около 50 миллиардов евро в исследования и разработки в Европе в 2023 году, причем примерно половина (48,4 процента) этой суммы пошла на клинические испытания.

Только в Германии фармацевтическая промышленность инвестировала около €7 млрд в исследования и разработки в 2020 году и занимает шестое место в мире по проведению клинических испытаний, инициированных промышленностью, с 542 клиническими испытаниями. Согласно анализу Charles Rivers Associates, частный сектор несет ответственность почти за две трети инвестиций в исследования и разработки.

Основная задача для фармацевтических компаний (pU): балансирование различных требований

Дизайн клинических испытаний постоянно ставит перед спонсорами серьезные проблемы. Клинические испытания должны соответствовать не только требованиям медицинской науки, но и требованиям регулирующих и возмещающих органов. Для такой глобальной компании, как MSD Sharp & Dohme (MSD), которая продает лекарства в более чем 140 странах, это означает, что эти требования должны учитываться для обеспечения одобрения и доступа на рынок. Несмотря на Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком (ICH) и Европейский регламент HTA/EUnetHTA, важные стандарты все еще расходятся.

В MSD около трети сотрудников по всему миру работают в сфере исследований и разработок. Их текущая работа включает планирование и проведение более 2000 клинических испытаний в 47 странах и четырех регионах, включая 130 клинических испытаний в Германии, с набором для 20 дополнительных испытаний. В разработке протоколов исследований участвует широкий круг внутренних и внешних экспертов, включая врачей, хирургов, партнеров по исследованиям и пациентов. Цель состоит в том, чтобы разработать осуществимые протоколы исследований, которые соответствуют мировым требованиям. Немецкие требования также высоко ценятся.

Несмотря на все усилия, в среднем только один или два из 10 000 разрабатываемых препаратов попадают на рынок.

Операционализация конечных точек заболеваемости при оценке выгод

AMNOG измеряет эффективность, переносимость, полезность и вредность терапии с использованием релевантных для пациента конечных точек, которые оцениваются с использованием категорий смертности, заболеваемости, побочных эффектов и качества жизни, связанного со здоровьем. Вопрос в том, какие конечные точки считаются релевантными для пациента и как их можно операционализировать. Конечные точки заболеваемости, в частности, подвергались значительной интерпретации в прошлом.

1. Клиническая значимость: Определения должны быть точными и содержательными, чтобы адекватно оценивать предполагаемые клинические эффекты.

2. Неоднородность популяции пациентов: важно, чтобы конечные точки адекватно отражали неоднородность пациентов и различные течения их заболеваний (учет подгрупп).

3. Консенсус по конечным точкам: определение конечных точек заболеваемости требует консенсуса среди различных заинтересованных сторон, включая медицинские общества, исследователей, регулирующие органы, органы HTA и представителей пациентов.

4. Сбор данных и доступность: Операционализация конечных точек заболеваемости должна быть осуществимой в повседневной медицинской практике, чтобы можно было собрать необходимые данные для измерения и оценки этих конечных точек. Это особенно касается оценки качества жизни.

5. Точка зрения пациента: важно адекватно учитывать точку зрения, потребности и предпочтения пациента при определении и оценке конечных точек, имеющих отношение к пациенту.

Достижение соглашения о подходящих конечных точках не всегда оказывается успешным и может потребовать много времени и ресурсов.

Дополнительным осложнением в рамках AMNOG является то, что требования G-BA относительно операционализации и измерения релевантных для пациента конечных точек иногда не полностью отражают клинический вопрос. Это может привести к тому, что лекарства, которые закрывают важный пробел в уходе за пациентами, не имеют шансов на дополнительную пользу в рамках AMNOG и, следовательно, могут быть недоступны в Германии.

Пример выживания без событий (EFS)

Одним из примеров этого является конечная точка «выживаемость без событий» (EFS), которая, среди прочего, измеряет прогрессирование заболевания и рецидив. В ситуации с излечивающим лечением IQWiG и G-BA считают, что EFS отражает неудачу потенциального излечения, что обычно считается релевантным для пациента. В качестве предварительного условия для принятия этой конечной точки G-BA требует доказательств контроля опухоли или отсутствия опухолей. Однако, особенно у неоперабельных пациентов, оценка заболевания (контроль опухоли) более затруднена в ходе лечения из-за частого использования радиотерапии, что приводит к изменениям в тканях опухоли во время лучевой терапии.

Таким образом, вопрос оценки выгоды не отражает вопрос клиницистов, что в данном примере означает, что требования G-BA для PSUs не могут быть реализованы. Более тесная координация между G-BA, профессиональными обществами, представителями пациентов и клиническими исследованиями срочно необходима для противодействия этой проблеме. Цель должна заключаться в создании клинически значимых и практических конечных точек заболеваемости. Потребность в этом высока, особенно для неоперабельных пациентов с намерениями излечивать.

Несоответствие между критериями G-BA и реальностью повседневной клинической практики существует также для операбельных пациентов. G-BA требует доказательства отсутствия опухоли (резекция R0) в качестве предварительного условия для принятия EFS, что означает, что все пациенты с неполной резекцией учитываются как события в анализах EFS. Согласно IQWiG и G-BA, подход к излечению не удался для этих пациентов – хотя у пациентов все еще есть шанс на выздоровление.

При разработке протокола исследования компания сталкивается со сложным вопросом о том, должна ли операционализация конечной точки быть близка к повседневной практике и, таким образом, адекватно отражать различные течения болезни у пациентов, или же успех оценки выгоды должен быть в центре внимания при регистрации конечной точки. Здесь также обсуждается, следует ли пересмотреть требования G-BA к таким конечным точкам, чтобы лучше отражать повседневную практику и поставить пациента в центр.

Решение этих проблем требует тщательного рассмотрения и сотрудничества между всеми вовлеченными сторонами, включая регулирующие органы, фармацевтическую промышленность, медицинские общества и группы защиты прав пациентов, чтобы гарантировать, что оценка выгод в рамках AMNOG является надлежащей и всеобъемлющей. Это единственный способ гарантировать, что данные пациентов, которые вложили время, приверженность и надежду в исследования, могут быть использованы осмысленно. Как для фармацевтических компаний, так и для пациентов неоцененные наборы данных являются пустой тратой ценных ресурсов.

Конечные точки, важные для пациента, и инновации будущего

Инновации завтрашнего дня приносят новые вызовы системе. Например, MSD исследует индивидуализированные неоантигенные терапии (INT) совместно с Moderna, также известные как «терапевтические вакцины против рака». Цель INT — активировать иммунную систему организма у пациентов, уже страдающих от рака, чтобы она могла поддерживать борьбу с раком и минимизировать риск рецидива. INT призвана помочь иммунной системе распознавать и уничтожать отдельные неоантигены на раковых клетках пациента.

Результаты текущих исследований показывают, что INT может активировать иммунные клетки для распознавания и атаки измененных неоантигенов на раковых клетках. Благодаря памяти иммунной системы INT может привести к долгосрочному специфическому распознаванию раковых клеток и снижению риска рецидива. В исследовании V940-001 INT изучается в отношении первичной конечной точки безрецидивной выживаемости (RFS). Вторичные конечные точки включают в себя выживаемость без отдаленных метастазов (DMFS), общую выживаемость (OS) и безопасность лечения.

Реализация симптоматической выживаемости без прогрессирования (PFS+) с использованием искусственного интеллекта

Важной конечной точкой в ​​онкологии при некоторых показаниях является PFS, которая сама по себе не признается релевантной для пациента в AMNOG. Дальнейшее развитие этой конечной точки (PFS+), связывающее PFS с симптомами заболевания или качеством жизни, может представлять собой путь к принятию конечной точки в ранних оценках выгод, поскольку это продемонстрирует прямое влияние прогрессирования на благополучие пациента. Это сделает PFS+ релевантной для пациента в значении AMNOG. Использование искусственного интеллекта может обеспечить методологическую поддержку, например, для выявления закономерностей, которые демонстрируют эту связь на основе существующих наборов данных.

Будет ли будущее конечных точек AMNOG ориентировано на пациента посредством EU-HTA?

Медицинский прогресс постоянно развивается, и в некоторых случаях рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) невозможны по практическим и этическим причинам. Эта динамика должна также отражаться в оценке дополнительных преимуществ фармацевтических препаратов, чтобы избежать разрыва с научным прогрессом в разработке лекарств.

Для особых терапевтических ситуаций, таких как генная и клеточная терапия, а также INT, для которых исследования с наивысшим уровнем доказательств невозможны или нецелесообразны, AMNOG требует дальнейшей разработки. Начало европейской оценки HTA для онкологических терапевтических средств и лекарственных средств передовой терапии (ATMP) в январе 2025 года дает возможность для синергетических эффектов. Методологические принципы оценки должны быть лучше согласованы с европейской структурой. Требуется больше гибкости в отношении рассмотрения пациентоориентированных конечных точек и конкретных дизайнов исследований (например, косвенных сравнений), согласованных с европейскими рекомендациями, чтобы гарантировать, что медицинский прогресс продолжит иметь шанс в Германии в будущем.

литература

¹ Фармацевтическая промышленность в цифрах, EFPIA, издание 2024 г., см. the-pharmaceutical-industry-in-figures-2024.pdf, стр. 5.

² vfa на основе clinicaltrials.org см. https://go.sn.pub/7yka34.

³ Фаулер А., Грив К., Маос А., Уилсдон Т. Количественная оценка государственных и частных инвестиций в европейские биофармацевтические исследования и разработки. Health Aff Sch. 2024 31 мая см. Количественная оценка государственных и частных инвестиций в европейские биофармацевтические исследования и разработки - PubMed, стр. 2.

⁴ https://go.sn.pub/xdyrkx.

⁵ клинических исследований от MSD - msd.de

⁶ Citeline Clinical, Ежегодный обзор исследований и разработок в области фармацевтики за 2024 г., см. https://go.sn.pub/1pfji1. Рисунок 2, стр. 9.