Альберто Орфао, гематолог: «Мы работаем над тем, чтобы обнаружить риск лейкемии за 20 лет до его появления».

Альберто Орфао (Лиссабон, 65 лет) — исследователь, который не спешит кричать и не делает слишком много уступок, упрощая сложные проблемы. Он подробно объясняет свои текущие проекты и вспоминает, как изменилась медицина за три десятилетия его работы, отчасти благодаря таким же работам. Европейская гематологическая ассоциация только что наградила его Премия за выдающиеся научные достижения присуждена ему за более чем 800 научных статей в области гематологических исследований и, в частности, за его вклад в раннюю диагностику лейкемии — область, в которой он также зарегистрировал 70 патентов, отражающих инновационный характер работы его группы.

В отеле в Мадриде он признаётся, что в начале своей карьеры все эти достижения «были немыслимы». Сейчас он работает над тем, чтобы опережать диагностику лейкемии более чем на пятнадцать лет, а возможно, в будущем и других опухолей, чтобы лечить их до того, как они причинят вред. Он ищет ключ к разгадке в моноклональном В-клеточном лимфоцитозе (МБЛ) – бессимптомном состоянии, при котором в крови обнаруживается повышенное количество клонов определённого типа лимфоцитов. Все люди, у которых в конечном итоге развивается лейкемия, начинают с МБЛ, некоторые до 50 лет, но лишь немногие из тех, у кого есть эти клоны, действительно заболевают. Цель сейчас – выявить тех, кто действительно находится в группе риска.

Вопрос: У многих людей есть МБЛ, но лишь у немногих развивается лейкемия. Как эти маркеры можно использовать для диагностики?

Ответ: Мы хотели разработать технологию для выявления заболеваний на самых ранних стадиях, но на этих ранних стадиях мы видим, что практически у каждого человека есть что-то подобное. MBL начинает проявляться после 40 лет. Распространенность составляет 5% среди взрослых в возрасте от 40 до 50 лет. Затем она увеличивается и к 90 годам превышает 50%.

И мы видим не только MBL В-клеток, но и другие типы клеток. Аналогичная ситуация наблюдается и с T-лимфоцитами, называемыми T-CUS, которые мы наблюдаем у 99% пожилых людей. Поэтому начинаешь думать: да, эта клетка действительно может быть предшественником лейкемии, но она также может быть клеткой, которая с возрастом становится необходимой для нормального функционирования иммунной системы в пожилом возрасте.

Потому что если у каждого, кто достигнет 100 лет, будут такие типы клонов, это, конечно, не означает, что у всех разовьется лейкемия, а скорее, что те, кто проживет долго и будет иметь более эффективную иммунную систему, будут иметь такие типы клеток.

Мы начали изучать значение этих клеток и смогли продемонстрировать, что по крайней мере некоторые из этих клонов направлены против вирусов , которые есть почти у каждого из нас с детства и остаются в организме на протяжении всей жизни. Похоже, эти клетки способны контролировать эти вирусы. Иммунная система как будто говорит: «Хорошо, у меня внутри есть латентные вирусы. Вместо того, чтобы реагировать каждый раз, когда я их вижу, я создам экспертную, специализированную клетку, чтобы не отвлекать иммунную систему тем, что мне уже известно».

В. То есть это своего рода механизм преодоления трудностей?

А. Совершенно верно. Это означает, что все лейкозы этого типа В-клеток возникают на этой предыдущей стадии, из этих клонов MBL. Но поскольку они есть у стольких здоровых людей, и у подавляющего большинства лейкемия не развивается, мы полагаем, что эти клетки должны выполнять физиологическую, то есть нормальную, роль. Организм действует разумно и не глуп, так сказать.

По-видимому, эти клетки у здорового человека начинают появляться или размножаться, особенно после 40 лет. И теперь, благодаря технологиям, мы можем их видеть. Но для того, чтобы они трансформировались в лейкемию, должны вмешаться другие факторы.

В. Есть ли у вас какие-либо предположения относительно того, что это могут быть за факторы?

О. Мы ищем их, хотя наши результаты иногда противоречивы. Например, после пандемии мы проанализировали когорту, которую мы изучали ранее, и видим, что спустя 15 лет те, у кого были эти клетки, умирают чаще, особенно от инфекций и рака. Напротив, во время пандемии умерло много пожилых людей. И любопытно, что те, у кого не было этих клонов, умирали от инфекций чаще всего именно в этот период. Другими словами, их иммунная система не функционировала так же хорошо в необычной ситуации пандемии. Похоже, что наличие этих клеток может защитить вас в определённых необычных ситуациях, но не в других, когда очевидно, что у людей с этими клонами иммунная система работает хуже. Хотя это не обязательно связано с прогрессированием лейкемии. Мы наблюдали несколько случаев прогрессирования лейкемии, например, когда мы обнаружили клоны MBL в возрасте 60 лет, а лейкемия развилась в возрасте 84 лет. Но в подавляющем большинстве случаев этого не происходит.

В настоящее время мы продолжаем изучать факторы, вызывающие у некоторых пациентов развитие лейкемии. Мы обнаружили ряд характеристик клеток, которые могут снизить этот риск до 10%. Наша текущая гипотеза заключается в том, что некоторые клетки могут подвергаться постоянной стимуляции, опосредованной общими сигналами окружающей среды — не серьёзными инфекциями, а именно общими сигналами, — что приводит к их усиленному росту.

Также, по-видимому, у людей, у которых эти клетки разрастаются сильнее, их защитная система на уровне барьеров (кишечного, дыхательного) может быть ослаблена. То есть, вместо того, чтобы защищать вас до проникновения чего-либо, она делает это после того, как оно преодолевает первый барьер. Иммунная система вынуждена реагировать изнутри на стимулы, которые в норме не проникают в организм, и это может способствовать стимуляции этих клонов. Этот рост, очевидно, связан с появлением генетических изменений, типичных для лейкемии. В некоторых случаях этот рост запускается, возможно, потому, что эти изменения накапливаются в уникальных комбинациях.

Именно здесь мы сейчас и пытаемся разгадать эту загадку. Что мы точно знаем, так это то, что наличие небольших клонов клеток, идентичных тем, что мы видим на стадии лейкемии, встречается очень часто. Настолько часто, что можно сказать, что это почти нормально, ведь если человек живёт долго, эти клоны обязательно будут. А если они были нормальными, у них должна быть какая-то функция, которую мы до сих пор не знаем.

Мы уверены и в другом: ни у кого не развивается этот тип лейкемии без этих клеток. Поэтому они — необходимый источник. Если их нет, этот тип лейкемии не разовьётся.

Именно эти клетки превращаются в опухоли. Такой скачок существует! И мы видим, что эти клетки растут с годами, но не с такой скоростью, которая обязательно приводит к лейкемии, даже если человек доживает до 100 лет. Должны быть факторы, которые вызывают более быстрый рост.

В. Помимо потенциальной диагностической ценности, насколько я понимаю, если мы лучше разберемся в этой загадке, появится возможность контролировать эту трансформацию? Создать некий блокирующий механизм, который мог бы предотвратить заболевание.

A. Могут существовать даже малотоксичные методы лечения, которые можно было бы назначать здоровым людям из группы риска. Но для этого необходимо сначала чётко определить группу риска. На ранних стадиях, даже при лейкемии, люди чувствуют себя хорошо. Им делают анализ крови, и болезнь выявляется. Поскольку это очень ранние стадии, лечение не назначается: принимается позиция «подождём и увидим». У одних заболевание прогрессирует быстро, у других — нет.

На ранних стадиях лейкемии в рамках консорциума ECRIN-M3 (Сеть исследований раннего рака), финансируемого Научным фондом Испанской ассоциации по борьбе с раком (и Loterías), совместно с коллегами из Италии и Великобритании, мы разработали прогностические модели. Я ставлю вам диагноз сегодня, и вам не требуется лечение, но с помощью этих моделей я могу установить вероятность, например, 90%, что через пять или десять лет оно вам не понадобится.

В других случаях, когда вероятность прогрессирования высока, например, 70% через год, можно было бы разработать превентивную стратегию. В 1980-х годах диагноз ставился, когда человек чувствовал недомогание, обращался к врачу, и обнаруживалось, что лейкоз уже развился и, как правило, находится в запущенной стадии. Сейчас, благодаря рутинным анализам крови, заболевание выявляется раньше. Но если симптомов нет, лечение назначается не сразу. Всё чаще мы стремимся к проактивному подходу. Если мы знаем, кто заболеет, мы можем начать лечение раньше. Мы могли бы даже рассмотреть возможность применения этого метода у здоровых людей с высоким уровнем MBL. И, безусловно, будут проведены клинические испытания в этом направлении.

Мы работаем даже на более ранних стадиях: за 20 лет до начала лейкемии. Это особенно важно для молодых людей. Для 80-летнего человека это не имеет особого смысла. Но для взрослых в возрасте 20 или 30 лет это может быть актуально. Именно поэтому несколько лет назад мы начали исследования среди взрослых в возрасте 18 лет.

В. Можно ли применять эту технологию и к солидным опухолям?

О. Конечно. Сегодня мы считаем, что именно токсин вызывает генетические изменения. Но возможно также, что клетка, как разумная сущность, реагирует на токсин, создавая защитные механизмы. Появляются резистентные клетки, которые трудно уничтожить, но которые разрастаются, иногда неконтролируемо. Эти последние — опухолевые клетки.

Это полностью меняет наше понимание лечения. Если мы хотим замедлить прогрессирование заболевания, мы должны учитывать физиологические механизмы, не только репарацию ДНК, но и её модификацию.

В. Что вы думаете о будущем диагностики и точной медицины?

A. Точная медицина внесла свой вклад во множество значительных достижений. Однако современная точная медицина должна сменить название. Сегодня точная медицина определяется масштабным анализом множества параметров в надежде найти один или несколько ключевых. Эти масштабные анализы — полная противоположность тому, что означает точность. Нам необходимо двигаться к тому, что я бы назвал сверхточной медициной: выявлению клеток, ответственных за заболевание, даже если они находятся в очень специфической ткани и в очень небольшом количестве.

С помощью современных инструментов точной медицины ничего из этого не видно. Это ниже порога обнаружения. Точная медицина — это как смотреть на карту мира и видеть только то, что находится над водой, часто с очень низким разрешением. Но болезнь может скрываться на дне океана. Нам нужны гораздо более чувствительные, сверхточные инструменты.

Уверен, что это приведёт к переклассификации или выявлению механизмов развития заболеваний, возможно, многих. Например, недавний случай анафилаксии: теперь мы знаем, что у многих пациентов есть мутация, активирующая определённую клетку, и это, по-видимому, объясняет, почему эта клетка реагирует по-разному, приводя к гораздо более тяжёлым симптомам, чем, например, при типичной аллергической или атопической реакции на тот же препарат или стимул.

В. И последний вопрос, не связанный напрямую с вашими исследованиями, а скорее с академическим престижем учреждения, где вы работаете. Как вам известно, наша газета сообщила о мошенничестве, совершённом ректором Университета Саламанки. Как человек такого авторитета, как вы, как вы, относится к тому, что ваш ректор отозвал 75 статей из научных журналов?

О. Я считаю, что исследователи и преподаватели университетов должны придерживаться этических норм, выходящих за рамки норм и законов, что, кстати, тоже неплохо. Даже если не стремиться к признанию, например, к награде, с которой мы начали этот разговор, самое приятное в исследовании — это видеть, что то, что вы назвали группой, используется и приносит пользу. Что другие воспроизводят это. Общество должно иметь возможность оценивать это, не ограничиваясь конкретными людьми. В этих конкретных случаях, без сомнения, важно знать правду и открыто понимать, что произошло и почему. Я горжусь каждым членом группы не только результатами исследования, но и его строгостью, а также тем, что после более чем 800 опубликованных статей ни разу не было опровержения.

В. Именно по этой причине. Вы, у которого никогда не было проблем с выводом средств, чувствуете ли вы себя комфортно, если в такой ситуации кто-то выступает в роли высшего представителя вашего учреждения?

О. Конечно, это некомфортно, даже если ректор избран абсолютным большинством голосов, и я надеюсь, что он вдохнет в учреждение новую жизнь. Лично я считаю, что в подобных ситуациях важно точно знать, что произошло, почему и как. И чтобы всё это было раскрыто максимально прозрачным образом, чтобы мы могли по-настоящему понять произошедшее и, прежде всего, внести свой вклад в предотвращение подобных ситуаций в будущем. Без этого чёткого объяснения логично, что сомнения будут сохраняться дольше, чем хотелось бы. Я думаю, что это должно ещё шире применяться к другим сферам общественной жизни, всегда, и особенно сейчас, когда мы, озадаченные, наблюдаем так много случаев сомнительного этического поведения.