Hematolog Alberto Orfao: "Lösemi riskini ortaya çıkmasından 20 yıl önce tespit etmek için çalışıyoruz."

Alberto Orfao (Lizbon, 65), manşetlere çıkmayan veya karmaşık sorunları basitleştirmek için çok fazla taviz vermeyen bir araştırmacı. Mevcut projelerini titizlikle açıklıyor ve tıbbın otuz yıllık deneyiminde, kısmen de onun gibi çalışmalar sayesinde nasıl değiştiğini hatırlıyor. Avrupa Hematoloji Derneği, onu yeni bir ödülle ödüllendirdi. Hematoloji araştırmaları alanında 800'den fazla bilimsel makalesi ve özellikle löseminin erken teşhisine yaptığı katkılardan dolayı Araştırma Mükemmeliyet Ödülü'ne layık görüldü . Ayrıca, grubunun çalışmalarının yenilikçi doğasını yansıtan 70 patenti tescil ettirdi.

Madrid'deki bir otelde, kariyerine başladığında tüm bu ilerlemelerin "akıl almaz" olduğunu kabul ediyor. Şimdi, lösemi teşhisini on beş yıldan fazla, belki de gelecekte diğer tümörleri de teşhis ederek, hasara yol açmadan önce tedavi etmek için çalışıyor. Kanda bir tür lenfositin klonlarının yüksek seviyelerde görüldüğü asemptomatik bir durum olan monoklonal B hücreli lenfositozda (MBL) anahtar arıyor. Sonunda lösemi geliştiren tüm insanlar bu MBL ile başlar, bazıları 50 yaşına gelmeden önce, ancak bu klonlara sahip olanların yalnızca birkaçı gerçekten hastalığa yakalanır. Şimdiki amaç, gerçekten risk altında olanları belirlemek.

Soru: Birçok kişide MBL vardır, ancak çok azında lösemi gelişir. Bu belirteçler tanı için nasıl kullanılabilir?

Cevap: Hastalıkları çok erken evrelerinde tespit edebilecek bir teknoloji geliştirmek istedik, ancak o erken evrelere geldiğimizde neredeyse herkesin bir rahatsızlığı olduğunu görüyoruz. MBL, 40 yaşından sonra ortaya çıkmaya başlıyor. 40-50 yaş arası yetişkinlerde görülme sıklığı %5. Daha sonra artıyor ve 90 yaşına gelindiğinde görülme sıklığı %50'nin üzerine çıkıyor.

Ve sadece B hücreli MBL'leri değil, diğer hücre tiplerini de görüyoruz. Benzer bir durum, yaşlıların %99'unda gördüğümüz T-CUS adı verilen T lenfositleri için de geçerli. Dolayısıyla şöyle düşünmeye başlıyorsunuz: Evet, bu hücrenin löseminin habercisi olabileceği doğru, ancak aynı zamanda yaşla birlikte bağışıklık sisteminin ileriki yaşlarda düzgün çalışması için gerekli bir hücre de olabilir.

Çünkü 100 yaşına ulaşan herkesin bu tip klonlara sahip olması, herkesin lösemi olacağı anlamına gelmiyor, ancak uzun yaşayan ve bağışıklık sistemi daha güçlü olan kişilerde bu tip hücreler bulunuyor.

Bu hücrelerin anlamını araştırmaya başladık ve bu klonların en azından bazılarının, neredeyse hepimizin çocukluğundan beri sahip olduğu ve yaşam boyu vücutta kalan virüslere karşı yönlendirildiğini gösterebildik. Bu hücreler, bu virüsleri kontrol edebiliyor gibi görünüyor. Sanki bağışıklık sistemi şöyle diyor: "Tamam, içimde gizli virüsler var. Her gördüğümde tepki vermek yerine, uzman, uzmanlaşmış bir hücre yaratacağım, böylece bağışıklık sisteminin dikkatini zaten bildiğim bu şeyle dağıtmayacağım."

S. Yani bu bir başa çıkma mekanizması gibi bir şey mi?

A. Kesinlikle. Bu da, bu tip B hücrelerinin tüm lösemilerinin bu önceki aşamadan, yani bu MBL klonlarından kaynaklandığını gösteriyor. Ancak birçok sağlıklı insanda bu hücreler bulunduğu ve büyük çoğunluğunda lösemi gelişmediği için, bunların fizyolojik, yani normal bir rolü olması gereken hücreler olduğunu düşünüyoruz. Vücut akıllıca hareket eder ve tabiri caizse aptal değildir.

Görünüşe göre bu hücreler, normal bir bireyde, özellikle 40 yaşından sonra ortaya çıkmaya veya büyümeye başlıyor. Ve artık teknoloji sayesinde onları görebiliyoruz. Ancak lösemiye dönüşmeleri için başka faktörlerin devreye girmesi gerekiyor.

S. Bu faktörlerin neler olabileceğine dair bir fikriniz var mı?

A. Bunu arıyoruz, ancak sonuçlarımız bazen çelişkili olabiliyor. Örneğin, pandemiden sonra daha önce üzerinde çalıştığımız bir kohortu analiz ettik ve 15 yıl sonra, bu hücrelere sahip olanların özellikle enfeksiyonlar ve kanserden daha fazla öldüğünü görüyoruz. Aksine, pandemi sırasında birçok yaşlı insan öldü. İlginç olan şu ki, bu klonlara sahip olmayanlar, tam da o dönemde enfeksiyonlardan en çok ölenler oldu. Başka bir deyişle, bağışıklık sistemleri pandeminin olağandışı durumunda o kadar iyi çalışmadı. Bu hücrelere sahip olmanın sizi belirli olağandışı durumlarda koruyabileceği, ancak bu klonlara sahip olanların bağışıklık sistemlerinin o kadar iyi çalışmadığı açıkça görülen diğer durumlarda koruyamayacağı anlaşılıyor. Her ne kadar bunun lösemiye ilerlemeden kaynaklanması şart olmasa da. Örneğin, 60 yaşında MBL klonları tespit ettiğimiz ve 84 yaşında lösemi geliştiren bazı lösemiye ilerleyen vakalar gördük. Ama büyük çoğunlukta bu gerçekleşmiyor.

Şu anda bazılarının lösemiye ilerlemesine neden olan faktörleri araştırmaya devam ediyoruz. Bu risk grubunu %10'a düşürebilecek bazı hücre özellikleri bulduk. Mevcut hipotezimiz, bazı hücrelerin ortak çevresel sinyaller (ciddi enfeksiyonlar değil, ortak sinyaller) aracılığıyla sürekli uyarılma altında olabileceği ve bunun da daha fazla büyümelerine neden olabileceğidir.

Ayrıca, bu hücrelerin daha fazla çoğaldığı bireylerde, bariyer seviyesindeki (bağırsak, solunum) savunma sistemlerinin zayıflayabileceği görülmektedir. Yani, bir şey vücuda girmeden önce savunmak yerine, ilk savunma bariyerini geçtikten sonra savunmaya geçer. Bağışıklık sisteminiz daha sonra normalde vücuda girmeyecek uyaranlara içsel olarak yanıt vermeye zorlanır ve bu da bu klonların uyarılmasını kolaylaştırabilir. Bu büyüme, lösemiye özgü genetik değişikliklerin ortaya çıkmasıyla açıkça ilişkilidir. Bazı durumlarda, bu değişiklikler benzersiz kombinasyonlarda biriktiği için bu büyüme tetiklenir.

İşte şu anda bu bulmacayı çözmeye çalıştığımız noktadayız. Kesin olarak bildiğimiz şey, lösemi evresinde gördüğümüz hücrelere özdeş küçük klonların varlığının çok yaygın olduğu. O kadar yaygın ki, neredeyse normal diyebiliriz, çünkü uzun yaşarsanız bu klonlara sahip olacaksınız. Ve eğer normal olsalardı, hâlâ bilmediğimiz bir işlevleri olmalı.

Başka bir şeyden daha eminiz: Bu hücrelere sahip olmadan kimse bu lösemi türüne yakalanmaz. Yani bunlar gerekli kaynaktır. Eğer bunlara sahip değilseniz, bu lösemi türüne yakalanmazsınız.

Bunlar tümörlere dönüşen hücreler. Bu sıçrama var! Ve bu hücrelerin yıllar içinde büyüdüğünü görüyoruz, ancak 100 yaşına kadar yaşasanız bile lösemiye yol açacak bir hızda değil. Daha hızlı büyümeyi tetikleyen faktörler olmalı.

S. Potansiyel tanı değerine ek olarak, bu bulmacayı daha iyi anlarsak, bu dönüşüm üzerinde bir miktar kontrol sahibi olma olasılığı da var. Hastalığı önleyebilecek bir tür engelleme mekanizması.

A. Risk altındaki sağlıklı bireylere uygulanabilecek, çok düşük toksisiteye sahip tedaviler bile olabilir. Ancak bunun için öncelikle risk grubunun net bir şekilde belirlenmesi gerekir. Löseminin erken evrelerinde bile, insanlar iyidir. Kan testi yaptırırlar ve hastalık tespit edilir. Ve bunlar çok erken evreler olduğu için herhangi bir tedavi uygulanmaz: "bekle ve gör" tutumu benimsenir. Bazıları hızla ilerlerken, bazıları ilerlemez.

Löseminin bu erken evrelerinde, İspanya Kanserle Mücadele Derneği (ve Loterías) Bilimsel Vakfı tarafından finanse edilen ECRIN-M3 (Erken Kanser Araştırma Girişimi Ağı) konsorsiyumu kapsamında, İtalya ve Birleşik Krallık'taki meslektaşlarımızla birlikte, öngörücü modeller geliştirdik. Bugün size teşhis koyuyorum ve tedaviye ihtiyacınız yok, ancak bu modellerle, örneğin %90 oranında, beş veya 10 yıl içinde tedaviye de ihtiyacınız olmayacağını belirleyebiliyorum.

Diğer durumlarda, ilerleme olasılığı yüksek olduğunda, örneğin bir yıl sonra %70 gibi, önleyici bir strateji oluşturulabilir. 1980'lerde, birisi kendini hasta hissettiğinde, doktora gittiğinde ve löseminin zaten gelişmiş ve genellikle ilerlemiş olduğu tespit edildiğinde teşhis konulurdu. Şimdi, rutin kan testleriyle daha erken tespit ediliyor. Ancak herhangi bir belirti yoksa, hemen tedavi edilmiyor. Giderek daha fazla proaktif olmak istiyoruz. Kimin hastalanacağını bilirsek, daha erken müdahale edebiliriz. Hatta yüksek MBL sayısına sahip sağlıklı bireylerde bile bunu düşünebiliriz. Ve bu konuda kesinlikle klinik çalışmalar yapılacaktır.

Daha erken aşamalar üzerinde çalışıyoruz: Löseminin başlangıcından 20 yıl öncesi. Bu özellikle gençler için önemli. 80 yaşında biri için pek mantıklı değil. Ama 20'li veya 30'lu yaşlardaki yetişkinler için mantıklı olabilir. Bu yüzden birkaç yıl önce 18 yaşındaki yetişkinlerde bile çalışmalara başladık.

S. Bu teknoloji katı tümörlere de uygulanabilir mi?

A. Elbette. Bugün genetik değişime neden olanın toksin olduğunu düşünüyoruz. Ancak, zeki bir varlık olan hücrenin toksin maddeye karşı koruyucu mekanizmalar geliştirerek tepki vermesi de mümkün. Dirençli hücreler, ortadan kaldırılması zor, ancak bazen kontrolsüz bir şekilde büyüyen hücreler. İşte bunlar tümör hücreleridir.

Bu, tedaviye bakış açımızı tamamen değiştiriyor. İlerlemeyi yavaşlatmak istiyorsak, fizyolojik mekanizmaları, sadece DNA onarımını değil, aynı zamanda DNA modifikasyonunu da göz önünde bulundurmalıyız.

S. Tanı ve hassas tıbbın geleceği hakkında ne düşünüyorsunuz?

A. Hassas tıp, sayısız önemli ilerlemeye katkıda bulunmuştur. Ancak günümüzün hassas tıbbının adı değişmelidir. Günümüzde hassas tıp, anahtar öneme sahip bir veya daha fazlasını bulma umuduyla birçok parametrenin kapsamlı analizleriyle tanımlanmaktadır. Bu kapsamlı analizler, hassasiyetin tam tersidir. Benim ultra hassas tıp olarak adlandırdığım şeye doğru ilerlememiz gerekiyor: Çok spesifik bir dokuda ve çok az sayıda olsalar bile, bir hastalıktan sorumlu hücreleri tespit etmek.

Mevcut hassas tıp araçlarıyla bunların hiçbiri gözle görülemez. Tespit eşiğinin altındadır. Hassas tıp, bir dünya haritasına bakıp yalnızca suyun üstündekileri, genellikle çok düşük çözünürlükte olanları görmeye benzer. Ancak hastalık okyanusun dibinde de olabilir. Çok daha hassas, ultra hassas araçlara ihtiyacımız var.

Eminim ki bu, belki de birçok hastalık için hastalık mekanizmalarının yeniden sınıflandırılmasına veya tanımlanmasına yol açacaktır. Son zamanlardaki anafilaksi vakası şöyle: Artık birçok hastanın belirli bir hücreyi aktive eden bir mutasyona sahip olduğunu biliyoruz ve bu, söz konusu hücrenin neden farklı tepki verdiğini ve örneğin aynı ilaca veya uyarana karşı tipik bir alerjik veya atopik tepkide gördüğümüzden çok daha şiddetli semptomlara yol açtığını açıklıyor gibi görünüyor.

S. Araştırmanızla doğrudan ilgili olmasa da, çalıştığınız kurumun akademik prestijiyle ilgili son bir sorum var. Bildiğiniz gibi, gazetemiz Salamanca Üniversitesi rektörünün işlediği akademik sahtekârlığı haber yaptı . Sizin gibi prestijli biri olarak, rektörünüzün 75 makalesinin bilimsel dergilerden geri çekilmesi hakkında ne düşünüyorsunuz?

A. Araştırmacıların ve üniversite profesörlerinin normların ve yasaların ötesine geçen bir etiğe sahip olması gerektiğine inanıyorum; bu arada, bunlara sahip olmak da iyi bir şey. Bu konuşmaya başladığımız ödül gibi bir takdir arayışında olmasak bile, araştırmanın en tatmin edici yanı, tanımladığınız grubun kullanıldığını ve faydalı olduğunu görmektir. Başkalarının bunu yeniden üretmesi. Toplum bunu belirli bireylerin ötesinde değerlendirebilmelidir. Bu özel durumlarda önemli olan, şüphesiz gerçeği bilmek ve ne olduğunu ve neden olduğunu şeffaf bir şekilde anlayabilmektir. Grubun her bir üyesiyle, yalnızca araştırmanın sonuçları için değil, aynı zamanda titizliği ve 800'den fazla yayınlanmış makaleden sonra hiçbir geri çekilme yaşamamış olmaları nedeniyle de gurur duyuyorum.

S. Tam da bu nedenle. Daha önce hiç para çekme deneyimi yaşamamış biri olarak, kurumunuzun en üst düzey temsilcisi olarak bu durumdaki birinin bulunmasından rahatsızlık duyuyor musunuz?

A. Elbette, mutlak çoğunlukla seçilmiş bir rektör bile olsa, rahat bir durum değil ve umarım kuruma enerji verir. Şahsen, bu tür durumlarda önemli olanın tam olarak ne olduğunu, neden ve nasıl olduğunu bilmek olduğunu düşünüyorum. Ve tüm bunların mümkün olan en şeffaf şekilde gün yüzüne çıkması, böylece ne olduğunu gerçekten anlayabilir ve her şeyden önce bu tür durumların tekrar yaşanmasını önlemeye katkıda bulunabiliriz. Bu net açıklama olmadan, şüphelerin arzu edilenin ötesinde devam etmesi mantıklıdır. Bence bu, kamusal yaşamın diğer alanlarına, özellikle de bu kadar çok şüpheli etik davranışa tanık olduğumuz şu zamanlarda, her zaman ve özellikle de daha yaygın olarak uygulanması gereken bir şey.