Das Rätsel der extrem seltenen Krankheit, die in Spanien weit verbreitet ist

Eines Tages im Jahr 2017 ging Sergio Montañés beim Überqueren der Straße die Energie aus. Ich wollte gerade mein Tempo beschleunigen, als ein Auto kam, das nicht anhalten wollte. „Mir wurde klar, dass ich nicht laufen konnte, dass etwas nicht stimmte“, erinnert er sich.

Von diesem Tag an verlor Sergio allmählich seine Kraft. Es fiel ihm schwer, eine Treppe hinaufzusteigen, nachdem er zuvor zwei Treppen auf einmal bis in den vierten Stock hinaufsteigen konnte. Seine Arbeit als Industriezeichner wurde insbesondere durch Baustellenbesuche immer komplizierter und er benötigte sogar Hilfe beim Aufstehen vom Stuhl bzw. konnte nicht mehr selbstständig vom Boden aufstehen. Jetzt, mit 44, hat er sogar Atembeschwerden.

Sofía Bermúdez, eine 48-jährige Krankenschwester im La Fe-Krankenhaus in Valencia, hat etwas ganz Ähnliches erlebt. Die Arbeit wurde von Tag zu Tag anstrengender, bis sie die direkte Patientenversorgung aufgeben musste. Dinge, die die meisten Menschen gedankenlos tun, wie etwa einen Regenschirm zu halten, erforderten für sie „eine unglaubliche Anstrengung“, die sie erschöpfte.

Sergio und Sofia leiden an einer äußerst seltenen Krankheit, die einen von einer Million Menschen betrifft: dem sogenannten Tyrosinkinase-2-Mangel (TK2d). Weltweit sind lediglich 250 Fälle dieser Erkrankung bekannt. Spanien ist das Land mit der höchsten Zahl diagnostizierter Fälle: etwa 60.

Eines der charakteristischsten Merkmale der Betroffenen besteht darin, dass ihre Augen ständig halb geschlossen sind. Sogar die Muskeln, die seine Augenlider heben, sind erschöpft. Die Krankheit befällt die gesamte Skelettmuskulatur des Körpers, schränkt die Mobilität ein und verursacht Atemstillstand, der tödlich enden kann. Ursache ist ein Protein, das die ordnungsgemäße Funktion der Mitochondrien verhindert. Bei diesen Organellen im Inneren der Zellen sind die Mitochondrien für die Energieproduktion zuständig.

Anders als bei vielen seltenen Krankheiten gibt es für diese eine Behandlung, die Patienten wie Sofia und Sergio jedoch nicht vertragen würden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur erwägt die Zulassung einer oralen Behandlung, die sich als wirksam erwiesen hat: Nukleoside. Wenn der Impfstoff zugelassen wird, steht er nur Kindern unter 12 Jahren zur Verfügung, da die Krankheit bei dieser Bevölkerungsgruppe am stärksten auftritt und das Leben vieler Patienten gefährdet ist.

„Es gibt auch Erwachsene, die an dieser Krankheit leiden und schließlich daran sterben“, warnt die Neurologin Cristina Domínguez. Die 45-jährige Ärztin aus León hat in ihrem Krankenhaus 12 de Octubre in Madrid , einem Referenzkrankenhaus für TK2d, eine bahnbrechende klinische Studie gestartet, um zu zeigen, dass Nukleoside auch die Lebensqualität erwachsener Patienten verbessern. Dank dieser Initiative konnten Montañés und Bermúdez beginnen, ein Medikament einzunehmen, das für sie sonst verboten wäre.

„Thymidinkinase 2 ist ein Protein, das an der Bildung einiger Vorläufer der mitochondrialen DNA beteiligt ist, Moleküle, die Pyrimidinnukleotide genannt werden“, erklärt Domínguez. „Da nicht genügend dieser Art von Nukleotiden vorhanden sind, die sozusagen die Bausteine ​​für den Aufbau der DNA sind, fehlt der Zelle die mitochondriale DNA, die zur Erzeugung zellulärer Energie erforderlich ist. Die endgültige Konsequenz besteht darin, dass der Skelettmuskel seine Funktion nicht mehr normal erfüllen kann“, fügte er hinzu.

Im April 2024 half die Untersuchung des Genoms von 53 Patienten in sieben spanischen Krankenhäusern, einen Teil des Rätsels zu lösen, warum diese Krankheit in unserem Land häufiger auftritt. Forscher haben zwei genetische Varianten entdeckt, die das Risiko, an TK2d zu erkranken, bei spanischen Patienten im Vergleich zu Patienten aus anderen Ländern um das bis zu 80-fache erhöhen. Einer davon, p.Thr108Met, kommt bei Menschen aus Galicien häufiger vor. Beide Varianten kommen in geringerem Ausmaß auch bei Menschen aus Lateinamerika vor. Die galizische Mutation entstand vor etwa 425 Jahren. Der andere verdient etwa 2.300. Beides sei durch Inzucht häufiger geworden, heißt es in der Arbeit , an der Domínguez, der Genetiker Francisco Ceballos von der Forschungsgruppe des Rare Diseases Network und weitere Wissenschaftler beteiligt waren. Der andere Grund für die höhere Patientenzahl sei, dass Spanien eine Referenz in der Diagnose, Erforschung und Behandlung der Krankheit sei, sagt Domínguez.

Einer der Menschen, die am meisten für Patienten mit dieser Krankheit getan haben, heißt José Luis Martínez und ist der Vater eines Jungen, der mit dieser Krankheit geboren wurde. Mit seinem Einsatz gelang es ihm, 120.000 Euro aufzubringen, damit Wissenschaftler der Columbia University in den USA eine gentechnisch veränderte Maus als Modell für die Krankheit schaffen konnten, wie EL PAÍS 2019 berichtete . Mäuse, die nach 10 Tagen ohne Behandlung starben, überlebten dank der Nukleoside, die die mitochondriale DNA in ihren Zellen wiederherstellten, mehrere Wochen.

Nukleoside sind ein wesentlicher Bestandteil des Körpers, aber auch ein weltweit verwendetes Laborreagenz, das online erworben werden kann. Manche Familien haben es so erworben, um es ihren Kindern zu schenken. Die Verbesserung war deutlich zu erkennen. Diesen Familien und Ärzten mehrerer spanischer Krankenhäuser, darunter auch Domínguez, gelang es, die spanische Arzneimittelbehörde dazu zu bewegen, diese improvisierte Behandlung als „Compassion Use“ zu genehmigen. Das Problem sei entstanden, als die in China gekauften Nukleoside gefährliche Nebenwirkungen zeigten, möglicherweise aufgrund von Verunreinigungen, erklärt der Neurologe.

Zur gleichen Zeit kaufte ein kleines Pharmaunternehmen namens Modis die ursprünglichen Patente der Forscher und begann mit der Entwicklung der Behandlungsmethode als Medikament. Im Jahr 2019 wurde dieses Unternehmen von Zogenix für 400 Millionen Dollar übernommen, teilweise aufgrund des potenziellen Interesses an der Behandlung. Und im Jahr 2022 übernahm das belgische Unternehmen UCB Zogenix für 1,9 Milliarden Dollar. Dieses Unternehmen ist dasjenige, das derzeit die Entwicklung von Nukleosiden durchführt.

Um sicherzustellen, dass möglichst viele Patienten, darunter auch Erwachsene, die Behandlung erhalten können, hat Domínguez am 12. Oktober die klinische Studie gefördert. Das Unternehmen stellt das Medikament kostenlos zur Verfügung, in der Hoffnung, dass sich seine Wirksamkeit bestätigt und die Zahl der Menschen steigt, die das Medikament, dessen Preis noch festzulegen ist, einnehmen können. Die Ergebnisse der Studie werden innerhalb eines Jahres erwartet. Mit ihnen wäre es möglich, eine Verlängerung der Zulassung oder einen Compassionate Use zu beantragen, sodass alle Patienten, bei denen die Diagnose gestellt wird, unabhängig von ihrem Alter Zugang zu dem Medikament haben.

Sofia und Sergio haben vor einigen Wochen mit der Einnahme von Nukleosiden begonnen und spüren bereits eine gewisse Besserung. „Jetzt brauche ich Hilfe beim Anziehen oder Schuheanziehen. Ich habe Angst, auszugehen. Ich hoffe, dass ich mit diesem Medikament meinen täglichen Aktivitäten nachgehen kann. „Ich bin froh, dass es mir etwas besser geht“, gesteht die Krankenschwester.