Leucemia linfoblástica crónica: nueva terapia para pacientes que superan la resistencia

Cada año, miles de personas reciben un diagnóstico que lo cambia todo, incluso si al principio no causa síntomas. Es el caso de la leucemia linfocítica crónica (LLC), una forma de cáncer de la sangre que afecta principalmente a personas mayores y que, en muchos casos, acompaña al paciente durante años antes de hacerse sentir realmente. Pero cuando se manifiesta, puede hacerlo con cansancio profundo, fiebre leve pero persistente, sudores nocturnos, pérdida de peso o agrandamiento de los ganglios linfáticos y del bazo. Y con ello, cambia también la vida cotidiana. Sólo en Lacio se estima que hay 275 nuevos diagnósticos de leucemia linfocítica crónica (LLC), lo que representa el 10% de todos los casos nuevos en todo el país (aproximadamente 2.750). Es una neoplasia hematológica que afecta predominantemente a personas mayores (la edad media en el momento del diagnóstico ronda los 70 años), a menudo con otras patologías concomitantes. De ahí la importancia de terapias eficaces y bien toleradas, incluso en aquellos que tienen que afrontar una recaída de la enfermedad. Un gran paso adelante lo representa una innovadora terapia dirigida, pirtobrutinib, aprobada recientemente por la Comisión Europea para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica recidivante o refractaria, previamente tratados con un inhibidor de BTK.

Cuando la enfermedad regresa

La enfermedad se caracteriza por la acumulación de linfocitos B (un tipo de glóbulo blanco) en la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y tiene un curso muy variable: algunos pacientes permanecen estables durante años, otros desarrollan rápidamente formas agresivas y recidivantes. El curso clínico de la leucemia linfocítica crónica puede estar marcado por múltiples recaídas, que requieren terapias cada vez más eficaces y tolerables incluso para pacientes que ya han sido tratados. En este contexto, la investigación ha abierto el camino a terapias dirigidas que van más allá de la quimioinmunoterapia tradicional. "Los síntomas pueden incluir cansancio, rara vez fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso involuntaria", dice Luca Laurenti , profesor asociado de Hematología en la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS en Roma, Università Cattolica del Sacro Cuore. También puede haber inflamación de los ganglios linfáticos y sensación de plenitud abdominal debido al agrandamiento del bazo, y en ocasiones los linfocitos están muy elevados en la sangre periférica. El objetivo del tratamiento es normalizar los valores sanguíneos y el tamaño de los ganglios linfáticos, lo que resulta en la remisión de la enfermedad.

El papel de los inhibidores de Btk

En los últimos años, la llegada de los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (Btk) y de la proteína Bcl-2 ha cambiado radicalmente el enfoque terapéutico. Estas moléculas interfieren con los mecanismos que permiten que las células leucémicas proliferen y sobrevivan. “El punto de inflexión en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica llegó con la llegada de los inhibidores de la proteína Btk, la tirosina quinasa de Bruton, y de los inhibidores de la proteína Bcl-2, implicada en la regulación de la apoptosis, o muerte celular programada”, continúa Laurenti. “Los nuevos tratamientos han permitido abandonar la quimioinmunoterapia tradicional, plagada de importantes efectos secundarios, y hoy la leucemia linfocítica crónica puede tratarse con terapias dirigidas que, en combinación con otros fármacos, pueden garantizar periodos sin progresión de la enfermedad ni administración de fármacos”.

Investigación clínica en curso

El Policlínico Gemelli es hoy uno de los centros italianos más activos en ensayos clínicos para el leucemia linfocítica crónica. El Policlínico Gemelli —explica el profesor Laurenti— está a la vanguardia en el tratamiento de este cáncer de la sangre, con al menos 30 estudios en curso en las fases I, II y III. Para la fase I, es la estructura de referencia para el centro y sur de Italia.

La nueva generación de terapias dirigidas: pirtobrutinib

Entre las terapias de última generación, pirtobrutinib destaca por su innovador mecanismo de acción: es un inhibidor no covalente de Btk, capaz de actuar incluso en casos en los que otros fármacos han perdido eficacia. “El mecanismo de acción de las terapias dirigidas consiste en interferir directamente en los procesos que regulan la proliferación y la supervivencia de las células leucémicas”, continúa el profesor Laurenti. Cuando se produce una recaída, es decir, cuando reaparecen afecciones que, según las directrices de las sociedades científicas internacionales, requieren una segunda línea de tratamiento, se ofrecen al paciente tratamientos que no se utilizan en la primera línea. Pirtobrutinib, un inhibidor no covalente de la Btk, encaja perfectamente en este contexto y, según la indicación de la agencia reguladora europea, puede utilizarse a partir de la segunda línea en pacientes ya tratados con un inhibidor covalente de la Btk.

En particular —añade—, la nueva molécula cubre un vacío terapéutico no solo en la segunda, sino también en la tercera línea de tratamiento, es decir, en pacientes que previamente habían recibido tanto el inhibidor covalente de Btk como el inhibidor de Bcl-2. Estos pacientes, hasta ahora, carecían de terapias efectivas y presentaban una baja supervivencia. Pirtobrutinib es capaz de superar la resistencia a los inhibidores covalentes de Btk, controlando así la enfermedad eficazmente.

Datos del estudio Bruin Cll-321

La aprobación europea del fármaco se basó en los resultados del estudio Bruin Cll-321, el primer ensayo aleatorizado de fase 3 realizado exclusivamente en pacientes con leucemia linfocítica crónica ya tratados con un inhibidor de Btk. El estudio mostró una reducción del 46% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con las terapias de comparación (idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab). La supervivencia libre de progresión (SLP) fue significativamente más larga: 14 meses versus 8,7. El tiempo medio hasta el siguiente tratamiento o muerte (TTNT) también mostró una mejora del 63%. Los resultados se mantuvieron positivos incluso en los subgrupos con pronóstico desfavorable (mutación TP53, deleción 17p, Ighv no mutado). El perfil de seguridad se consideró consistente con el observado en estudios previos, siendo los efectos secundarios más comunes neutropenia, fatiga, diarrea, anemia y hematomas.

Perspectivas futuras

“Esta nueva indicación ofrece una opción de tratamiento innovadora para adultos con leucemia linfocítica crónica recidivante o refractaria que progresa con un inhibidor covalente de BTK, abordando una necesidad fundamental no satisfecha en este contexto”, comenta Elias Khalil , director general del centro de Lilly Italia. Pirtobrutinib ya ha recibido aprobación condicional para el tratamiento del linfoma de células del manto recidivante o refractario, y hay solicitudes pendientes para indicaciones adicionales en varios países.