Alzheimer, voici les nouvelles protéines qui préviennent la maladie

Lorsque les protéines sont stressées, elles perdent leur capacité et les cellules réduisent leur fonctionnalité. Dans ce cas, nous faisons référence à la protéine TDP-43, dont l'accumulation sous forme d'agrégats est associée à la mort neuronale et est un marqueur de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), de la maladie d'Alzheimer et de la démence frontotemporale (FTDL). Le corps, lorsqu'il est en bonne santé, a trouvé un mécanisme de protection, la sumoylation, qui empêche l'agrégation du TDP-43. Dans une étude récemment publiée dans Science Advances , Serena Carra, professeur du Département de biosciences, métaboliques et neurosciences d'Unimore et l'équipe de recherche de l'Université de Modène et Reggio Emilia, ont découvert le mécanisme qui active la sumoylation de TDP-43 et, par conséquent, ont posé des bases concrètes pour étudier, dans un avenir proche, de nouvelles cibles thérapeutiques.

Qu'est-ce que la protéine TDP-43 ?

La protéine TDP-43 lie de nombreux ARN et régule leur fonctionnalité. D'autre part, l'ARN stabilise la protéine TDP-43 et empêche son agrégation, ce qui entraîne sa perte de fonctionnalité. Cependant, dans des conditions de stress, TDP-43 peut ne pas se lier efficacement à l'ARN et devient vulnérable, alors la cellule active un mécanisme de protection : la sumoylation, c'est-à-dire que la cellule attaque les tags SUMO (en particulier SUMO2/3) sur la protéine TDP-43.

Il existe une enzyme spécifique qui remplit cette fonction, identifiée par le groupe de recherche du professeur Carra : elle s'appelle PIAS4 et est comme un gardien qui protège les molécules TDP-43 sans défense et, par sommation, maintient leur solubilité dans des conditions dangereuses.

Chez les personnes atteintes de formes sporadiques et familiales de SLA et de démence frontotemporale, le gardien du gène PIAS4 ne parvient pas à protéger les molécules TDP-43 menacées et ce mécanisme de protection devient défectueux. Des études futures examineront si ce mécanisme est également altéré chez les 50 % de patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui présentent des agrégats de TDP-43.

Le mécanisme de la sumoylation révélé

Selon Carra, « les principales fonctions du TDP-43, sa présence dans les agrégats des cellules des patients atteints de SLA et de démence frontotemporale, ainsi que les effets nocifs de son agrégation sont connus depuis environ 20 ans ». Et il poursuit : « Cependant, personne n’avait pleinement compris l’importance du mécanisme de sumoylation et son rôle protecteur pour la protéine TDP-43. En 2019, nous avons réalisé que ce mécanisme avait été négligé et avons ouvert une nouvelle voie de recherche. Le scientifique souligne : « Aujourd'hui, nous avons démontré que la sumoylation maintient la protéine TDP-43 stable et est capable d'empêcher son agrégation dans des conditions de stress, maintenant ainsi les fonctions nécessaires à la vie cellulaire. Ce mécanisme de protection ne concerne pas toutes les molécules TDP-43, mais seulement celles qui, en raison du stress, se trouvent dans une situation dangereuse et ne se lient pas efficacement à l'ARN, son « partenaire de vie ». « Des études futures devront établir si de nouvelles approches pharmacologiques visant à améliorer l’activité du gardien du TDP-43, PIAS4, et de ce mécanisme protecteur, la sumylation, seront en mesure de contrer l’agrégation du TDP-43 chez les patients atteints de SLA et de démence frontotemporale ».

La recherche

Carra a pu mener des recherches sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la sclérose latérale amyotrophique et la démence frontotemporale grâce à la contribution de trois organismes engagés dans le soutien de la recherche : la bourse Mid-Career Grant financée par la Fondazione Armenise Harvard et Airalzh Onlus en 2022-23, réservée aux chercheurs qui ont atteint le milieu de leur carrière dans le but de poursuivre leurs recherches dans une phase critique de leur parcours professionnel, et plusieurs bourses soutenues depuis 2014 par la Fondazione AriSLA, à travers ses appels à propositions annuels visant à financer des projets de recherche innovants sur la SLA, sélectionnés après une évaluation scientifique rigoureuse.

« Pour faire de bonnes recherches et obtenir des résultats solides et concrets, il faut du dévouement, de la pensée critique et de la prévoyance - conclut Carra -. Les résultats de cette étude partent d'une intuition née il y a plus de 5 ans, mais la capacité de reconnaître son importance est basée sur l'expérience. Ce n'est que grâce à de nombreuses années d'études sur les mécanismes de contrôle de la qualité des cellules neuronales et sur la façon dont elles répondent aux conditions de stress qu'il a été possible de transformer une intuition en un résultat scientifique qui nous aide à mieux comprendre pourquoi le TDP-43 s'agrège et sur lequel nous pouvons concevoir de nouvelles approches pharmacologiques ».