Comprendre l’impact de la découverte récompensée par le prix Nobel sur le traitement des maladies

Le prix Nobel de physiologie ou médecine a été décerné le 6 octobre aux immunologistes Mary Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi pour leurs découvertes qui expliquent l'un des mécanismes les plus délicats du corps humain : la tolérance immunitaire périphérique. Ce processus distingue les cellules et molécules normales produites par l'organisme de celles générées par des agents pathogènes ou des cellules cancéreuses, empêchant ainsi le système immunitaire de retourner ses armes contre l'organisme lui-même.

Les trois scientifiques lauréats ont contribué à expliquer comment un groupe spécifique de cellules, les lymphocytes T régulateurs (Tregs), agissent comme un frein pour le système immunitaire. Leurs travaux des 30 dernières années ont ouvert la voie au développement de nouveaux traitements contre les maladies auto-immunes (comme le diabète, le lupus et la sclérose en plaques), le rejet de greffe de moelle osseuse et même les tumeurs cancéreuses.

« Jusqu'au milieu des années 1990, on pensait que le système immunitaire était uniquement contrôlé par la tolérance centrale, qui était chargée d'analyser les cellules de l'organisme, d'identifier celles qui posaient problème et de les éliminer », explique l'immunologiste Luiz Vicente Rizzo, directeur de recherche à l'Institut israélite Albert Einstein d'éducation et de recherche. « Cependant, avec la découverte des Tregs, il est devenu évident que cette activité était un peu plus complexe et qu'un second mécanisme était en jeu : la tolérance périphérique. »

Comment fonctionne la tolérance périphérique

Le nom du mécanisme fait référence à la localisation des lymphocytes T régulateurs. Alors que le processus central agit sur les organes lymphoïdes, comme le thymus, la moelle osseuse, la rate et les amygdales, son complément périphérique agit sur les tissus non lymphoïdes, comme la peau, les muqueuses et le foie, par exemple.

Dans ces régions, les Tregs effectuent une seconde phase de reconnaissance, tentant de trouver des cellules infectées par des agents inconnus qui échappent à la tolérance centrale. Si un « envahisseur » est identifié, ils libèrent des cytokines inhibitrices qui tuent l'agent étranger.

Les chercheurs ont réalisé qu'en affinant le ciblage et en manipulant l'activation des lymphocytes T régulateurs, ils pourraient être utilisés comme approche immunothérapeutique. « Les Tregs présentent un potentiel énorme d'un point de vue mécaniste pour contribuer au traitement du cancer et de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), l'une des complications les plus redoutées de la greffe de moelle osseuse », explique Rizzo.

Dans les cas de cancer, il est possible de programmer ces cellules pour qu'elles attaquent spécifiquement les cellules tumorales. C'est précisément ainsi que fonctionne le traitement par inhibiteurs de points de contrôle , des médicaments qui ont gagné en importance dans la lutte contre les tumeurs pulmonaires, rénales, urologiques, cervico-faciales, entre autres.

Aujourd'hui, plus de 200 essais cliniques explorent des moyens d'activer ou de bloquer les Tregs. « Les défis liés au développement d'approches utilisant ce mécanisme sont les mêmes que pour toute autre thérapie cellulaire, avec en plus la dépendance des lymphocytes T régulateurs aux cytokines produites par les molécules étrangères elles-mêmes », souligne l'immunologiste spécialiste d'Einstein. Cela signifie que, dès que les cellules infectées sont exterminées, les Tregs disparaissent également. Leur analyse est donc très difficile.

Séquence de découvertes

Selon le comité du prix Nobel, des expériences menées depuis les années 1940 ont démontré que l'organisme est capable d'apprendre à tolérer des tissus étrangers lorsqu'il y est exposé au cours du développement embryonnaire. Cette idée a donné naissance au concept de tolérance centrale.

Cependant, il s'est avéré que ce « tamis central » n'était pas parfait et que certains lymphocytes dangereux parvenaient à s'échapper et à pénétrer dans la circulation sanguine. Dans les années 1970, certains chercheurs ont parlé de « lymphocytes T suppresseurs », capables de poursuivre la mission de tolérance immunitaire dans d'autres parties du corps, mais cette hypothèse a été abandonnée faute de preuves et de marqueurs fiables.

L'idée n'a été relancée qu'en 1995, lorsque le scientifique japonais Shimon Sakaguchi a mené une série d'expériences sur des souris dépourvues de thymus. Ces animaux, comme les humains, sont très vulnérables aux maladies auto-immunes graves et, privés de l'un de leurs principaux organes lymphatiques, étaient censés y succomber.

On a cependant découvert qu'un petit groupe de lymphocytes T CD4+ exprimant la molécule CD25 (désormais appelés Tregs) pouvait supprimer les réactions auto-immunes et restaurer la résistance chez la souris. Il s'agissait de la première démonstration publiée dans une revue de l'existence d'une lignée lymphocytaire spécialisée pour freiner la réponse immunitaire dans les régions périphériques.

Pendant que Sakaguchi identifiait la cellule régulatrice, de l'autre côté du Pacifique, aux États-Unis, les chercheurs Mary Brunkow et Fred Ramsdell étudiaient un phénomène mystérieux chez des souris mutantes appelées scurfy – des animaux morts jeunes d'une inflammation auto-immune systémique dévastatrice. En 2001 , des études utilisant des techniques de clonage et de séquençage ont découvert que ce défaut était associé à un gène jusqu'alors inconnu situé sur le chromosome X.

Baptisé FOXP3, il a été corrigé et réintroduit chez la souris. Les animaux ont ainsi été guéris, prouvant sans équivoque que le gène agissait comme un « conducteur » de la tolérance immunitaire. Peu après, des mutations du même gène ont été identifiées chez des garçons diagnostiqués avec un dysfonctionnement immunitaire lié à l'X, une polyendocrinopathie et une entéropathie (polyendocrinopathie et entéropathie liées à l'X), une maladie rare et mortelle caractérisée par une auto-immunité multiple. Il a donc été conclu que les observations faites chez la souris concernant la tolérance immunitaire s'appliquaient également à l'homme.

Dans un article de 2003 , Sakaguchi a démontré que FOXP3 était exprimé exclusivement dans les cellules Treg et que son activation pouvait transformer les lymphocytes T ordinaires en Tregs fonctionnels. Parallèlement, Ramsdell et le chercheur Alexander Rudensky ont confirmé que l'absence de FOXP3 élimine complètement les Tregs, entraînant une auto-immunité fulminante. Il a ainsi été conclu qu'une seule cellule Treg et un seul gène FOXP3 suffisent à maîtriser l'autodéfense. Sans eux, le système immunitaire se retourne contre l'organisme lui-même.

Ces découvertes ont stimulé de nouvelles recherches au cours des décennies suivantes. « Des chercheurs du monde entier travaillent déjà sur ce mécanisme induisant la tolérance, mais je suis convaincu que la reconnaissance par le comité du prix Nobel attirera l'attention du grand public sur ce sujet », déclare Rizzo. « Cette visibilité accrue pourrait également se traduire par une augmentation du financement des projets impliquant ce type d'approche. »

Source : Agence Einstein

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