Kendi genleriyle iyileşme: Gen terapisinin sessiz devrimi

Gen tedavisiyle, yaşları 5 ay ile 9 yıl arasında değişen dokuz çocuktan oluşan bir grup başarıyla iyileşti, bağışıklık sistemleri yeniden sağlandı ve deneysel gen tedavisi sayesinde yaşam süreleri uzatıldı. Çocuklar, dünya çapında her bir milyon kişiden birini etkileyen, son derece nadir ve potansiyel olarak ölümcül bir genetik bozukluktan muzdaripti: Şiddetli lökosit yapışma eksikliği tip 1 (LAD-I).

Ancak, geçtiğimiz hafta The New England Journal of Medicine'de yayımlanan çalışmanın İspanya koordinatörü ve Niño Jesús Üniversitesi Çocuk Hastanesi hematoloğu Julián Sevilla Navarro, dünyada gen terapisi üzerine çok az çalışma olduğunu kabul ediyor.

CIEMAT , CIBERER ve IIS-FJD'den araştırmacılar tarafından geliştirilen gen tedavisi, LAD-I immün yetmezliğini tedavi etmek için CD18 geninin işlevsel bir kopyasının kök hücrelere sokulmasından oluşuyor.

LAD-I, bağışıklık sisteminin çalışması için gerekli olan CD18 proteinini kodlayan gendeki mutasyon nedeniyle beyaz kan hücrelerinin enfeksiyon bölgelerine ulaşmasını engelliyor. Bu protein olmadan hastalar, yaşamın ilk aylarından itibaren ciddi bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara karşı savunmasız hale geliyorlar. Tedavi edilmediği takdirde çocukluk çağından sonra hayatta kalma olasılığı nadirdir.

Yeni gen tedavisi, hastanın kendi kan kök hücrelerini kullanarak bu genetik bozukluğu düzeltiyor . Bu hücreler çıkarılıyor, laboratuvarda CD18 geninin işlevsel bir kopyasını tanıtan bir lentiviral vektör kullanılarak değiştiriliyor ve daha sonra bağışıklık hücreleri oluşturmak için yeniden enjekte ediliyor.

Hayvanlarda etkililiği kanıtlandıktan sonra, teknoloji 2016 yılında Rocket Pharma şirketine lisanslandı ve şirket dokuz hastada, bunlardan birinde Madrid'deki Niño Jesús Hastanesi'nde olmak üzere uluslararası bir klinik denemeyi destekledi. ABD, İngiltere ve İspanya'daki merkezlerde uygulanan tedavi başarılı sonuçlar verdi: Tedavi edilen hastaların tamamı hayatta ve 18 ila 45 aylık takip sonrasında tekrarlayan enfeksiyonlardan kurtuldu.

Şu anda mevcut olan tek tedavi yöntemi olan, greft-versus-host hastalığı gibi riskler taşıyan uyumlu donörden kemik iliği naklinin aksine, bu gen tedavisi hastaların kendi donörleri olmalarına olanak tanıyarak, komplikasyonları ve ciddi yan etkileri en aza indiriyor.

" Bu çocuklar artık teşhisleriyle tanımlanmıyor. "Büyüyüp öğreniyorlar, oynuyorlar... tıpkı sağlıklı bir bağışıklık sistemine sahip diğer çocuklar gibi," diyor UCLA'daki çalışmanın baş araştırmacısı Donald Kohn.

Peki gen terapisi bu kadar ümit verici sonuçlar elde ediyorsa, neden dünya çapında bu terapiyle ilgili çok az çalışma var?

University College London'da gen terapisi ve pediatrik immünoloji uzmanı olan Claire Booth, "150'den fazla gen terapisi klinik denemesi devam ediyor, ancak yalnızca bir avuç onaylı terapi var" diyor.

Ancak, Londra'daki Great Ormond Street Hastanesi'nde doktor ve New England'da yayınlanan çalışmanın araştırmacılarından biri olan Booth, "Son iki yılda, ticari üreticiler tıbbi olmayan nedenlerle altı gen terapisinden vazgeçtiler" diye ekliyor. "Nadir kalıtsal hastalıklar için hayat değiştiren gen tedavilerine sürdürülebilir ve uygun fiyatlı erişim sağlamak için evrime ihtiyaç var."

Julián Sevilla, gen terapisinin sorunu, bizim istediğimizden çok daha yavaş gelişmiş olması diyor. «Yüzyılın başında çok kötü bir şöhrete sahipti: 90'lı yıllarda bazı klinik deneyler lösemi vakalarına yol açtı ve bu da tüm araştırmaların durmasına neden oldu. O zamandan bu yana büyük ölçüde iyileştirildi. Daha önce böyle bir şey yapılmadı diyorduk ama COVID ile birlikte gördük ki, para ve ilgi varsa, ilerleme çok hızlı sağlanıyor.

Bu ilk sorunlar aşıldıktan sonra retroviral vektörlerin çok daha güvenli olan lentiviral vektörlerle değiştirilmesi devrim niteliğinde bir yaklaşımdır. "Genetik bir hastalığı tersine çevirmek için kan hücrelerini değiştirebiliriz; bu, nakilden çok daha az invazivdir."

Lösemi ve lenfoma gibi bazı kanserlerin tedavisinde değişikliğe yol açan CAR-T hücre tedavisi sayesinde gen tedavisi yeniden tanındı. Ancak Sevilla, CAR-T hücrelerinin lenfositlerin bir modifikasyonu olması nedeniyle gen terapisinin hala küçük kardeşi olduğunu açıklıyor. Hücrelerin genetik olarak manipüle edilmesinin bilim kurgu olmadığını ve bu konuda çok iyi sonuçlar alındığını göstermeye hizmet ettiler.

Booth , gen terapisi geliştirmenin 5 milyar dolara (4,6 milyar avro) mal olduğunu , bunun da geleneksel bir ilacın pazarlanmasından beş kat daha fazla maliyete yol açtığını belirtiyor.

Sevilla, "İleri tedavi ilacı üretmek pahalıdır" diyor. Mesela hemofili hastalığında bazı tedavilerin maliyeti iki milyon avroyu buluyor. Bunu bir organ nakliyle karşılaştırdığınızda fahiş görünebilir, ancak gerçek şu ki bir organ naklinin hastaneye yatışlar ve komplikasyonlar dahil ne kadara mal olduğuna dair net çalışmalarımız yok.

Ancak buna karşı ileri sürülen argümanlardan birinin, hastanın ömür boyu "iyileşeceğinin" %100 garanti edilemeyeceği olduğu da kabul ediliyor. "20 yıldan fazla takip edilen ve durumu iyi olan hastalarımız olmasına rağmen, bunların 15 yıl boyunca stabil kalmaları gerekiyor. Bu, örneğin kemik iliği naklinde hiçbir zaman gerekli olmadı."

Gen terapisinin potansiyeli, özellikle başka seçeneğin olmadığı nadir hastalıklarda günümüzde büyük önem taşıyor.

Sevilla, 'New England'da yayımlanan gibi klinik denemelerin başlangıçta uyumlu bir donörü olmayan hastalar üzerinde yürütüldüğüne dikkat çekiyor. "Ancak bir kez etkili olduğunu kanıtladığınızda, nakil ile bile rekabet edebilir olmalı. Sorun şu ki düzenleyici kurumlar, nakil hiçbir zaman bu tür bir karşılaştırmaya tabi tutulmamışken, gen terapisi ve nakli karşılaştıran randomize denemeler talep ediyor.

Sevilla, UCLA'da Dr. Kohn'un yaptığı gibi, immün yetmezliklerde gen tedavisiyle uzun vadeli sağ kalım oranlarının iyileştiğini gösteren bazı çalışmalar bulunduğunu, ancak bunların küçük seriler olması nedeniyle yeterli etki yaratmadığını belirtiyor.

Ayrıca bunların nadir hastalıklar olması nedeniyle hasta gruplarının çok küçük olduğunu ve lobi faaliyetlerinin çok zayıf olduğunu da sözlerine ekliyor.

İşte bu nedenle Dr. Booth'un önderliğinde Avrupa'da Agora girişimi doğdu. Bu girişim, şirketler tarafından terk edilen patentlerin geri kazanılarak tedavilerin akademide geliştirilmeye devam etmesini sağlamayı amaçlıyor.

AGORA, ilaç endüstrisinin gen terapisinden çekilmesinden endişe duyan yaklaşık 50 akademisyen, hekim ve hasta örgütü tarafından Eylül 2022'de kuruldu.

Gen terapisi geliştirmek uzun bir süreçtir.

Sevilla, şiddetli lökosit adezyon eksikliği I veya LAD-I durumunda klinik bir çalışmanın başlatıldığını ve dokuz yılda tamamlandığını, "ancak Fanconi anemisinde yirmi yıl sürdüğünü" açıklıyor. Diğer hastalıklarda, mesela pirüvat kinaz eksikliğinde 15 yıldır çalışıyoruz ve dört hastayı çok iyi sonuçlarla tedavi ettik, ancak şirket Faz II'yi açmadığı için tıkandık. Bazen bu bilimsel bir sorun değil, bir iş stratejisi sorunudur .

Booth, bazı gen tedavilerinin dönüştürücü sonuçlarının hastalarımızda gözlemlendiğini belirtse de, bu tedavilerin bazılarının ya şirketlerin programlarından çıkarıldığını ya da gerekli lisansların alınmadığını belirtiyor.

Bu tedavilerin klinik deneylerde oldukça etkili olduğu kanıtlanmış olsa da, ticari olarak gerçek anlamda uygulanabilir değiller. Nadir ve ultra nadir hastalıklar için bu tedavileri alan hasta popülasyonu çok azdır; Both, İngiliz araştırmacının dünya çapında yılda belki 20 hastaya bulaştığını kabul ettiğini söylüyor.

Gen terapisinden fayda gören hasta sayısı az olsa da Seville, gen terapisinin tedavi edici olduğu konusunda net. " Hastamızın iyileştiğini söyleyebilirim ."